福格特-小柳-原田綜合征延遲診斷一例報道

焦玉鑫，康蓓

福格特-小柳-原田綜合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKHS）是T淋巴細胞介導的以黑色素細胞抗原為首要靶標的自身免疫性眼病，其主要累及葡萄膜、軟腦膜和皮膚等含有黑色素細胞的結構，主要臨床表現為雙側葡萄膜炎，且伴有聽力、神經系統和皮膚方面的癥狀［1-2］。VKHS患者發病早期不以眼部癥狀為主時，常被臨床醫生誤診或漏診［2］。本文報道1例以神經系統受累為突出表現的VKHS患者的診治過程，以期提高臨床醫生對VKHS的認識。

1 病例簡介

患者，男性，58歲，因“頭痛1周”于2021-03-09就診于陜西省人民醫院神經內二科。患者1周前于飲酒后出現頭痛，以雙側顳部為著，呈陣發性抽痛，伴雙眼視力下降，左眼為著，僅有光感，遂就診于當地醫院，行顱腦CT檢查未見明顯異常，給予對癥治療后癥狀未見明顯改善。之后頭痛逐漸擴大至全頭部，呈持續性鈍痛，伴惡心，無嘔吐，無發熱，無腹痛、腹瀉，無視物旋轉、視物成雙，無耳鳴及聽力下降，無肢體麻木無力，面部皮膚、眼瞼、軀體皮膚無白斑，無毛發脫落，以頭痛待查、顱內高壓收住院。既往有高血壓、高脂血癥病史，個人史無異常。神經系統查體：意識清楚，言語正常。眼科檢查：右眼視力（vision oculus dexter，VOD）0.01（參考范圍≥1.0），左眼視力（vision oculus sinister，VOS）僅存手動/眼前（參考范圍≥1.0）；右眼眼內壓（intraocular pressure，IOP）9 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），左眼IOP 11 mm Hg（參考范圍10～21 mm Hg），結膜無充血，角膜透明，虹膜紋理清，雙側瞳孔等大等圓，直徑6 mm，雙眼對光反射遲鈍，晶體輕度渾濁，玻璃體清亮，眼底可見視盤充血水腫，血管走形尚可，視網膜水腫，黃斑區水腫。腦神經查體未見陽性體征。四肢肌力、肌張力、肌容積正常，雙側病理征未引出，腦膜刺激征（-）。入院后完善相關檢查，血常規、尿常規、C反應蛋白檢查、降鈣素原檢查、紅細胞沉降率檢查、肝功腎功離子檢查、甲狀腺功能檢查、風濕系列檢查、體液免疫八項功能檢查、自身抗體檢查、輸血前檢查、心肌損傷標志物檢查、腦鈉肽檢查、抗心磷脂抗體檢查、內毒素檢查、真菌毒素聯合檢測、多種腫瘤標志物檢查均未見明顯異常。顱腦MRI、血管成像及靜脈血管成像檢查未見其他腦實質、腦膜病變，排除靜脈竇血栓形成，垂體+眼眶MRI檢查未見顱內占位病變，頸椎MRI平掃考慮神經根鞘小囊腫（頸6-7雙側椎間盤異常信號影）外，未見高頸段占位，見圖1。腦電圖檢查提示輕度異常，腦地形圖（α指數偏低，全腦區可見散在分布4～7次θ波）。腰椎穿刺檢查結果見表1。特殊細菌、結核菌腦脊液涂片檢查、結核分枝桿菌核酸檢測、一般細菌培養結果均正常；血清、腦脊液寡克隆帶（-），血清、腦脊液副瘤性神經綜合征抗體譜（-），血清、腦脊液中樞神經系統脫髓鞘抗體譜（-），腦脊液二代基因測序結果提示克柔念珠菌感染。邀請眼科醫師會診，考慮雙眼視神經水腫，黃斑水腫，見圖2。結合真菌性腦炎（克柔念珠菌感染）診斷，給予兩性霉素B脂質體10 mg靜脈滴注（1次/d），之后逐漸增加劑量至50 mg靜脈滴注（1次/d），聯合氟胞嘧啶（2片/次、4次/d）。上述治療持續半個月后再次完善腰椎穿刺檢查（見表1），復查特殊細菌、結核菌腦脊液涂片檢查、結核分枝桿菌核酸檢測、一般細菌培養均正常；腦脊液二代基因測序結果正常，患者頭痛癥狀完全緩解，雙眼視力較前有所改善，日常生活不受影響。出院后患者繼續服用伏立康唑片，200 mg/次，2次/d。

表1 患者不同時間腰椎穿刺檢查結果Table 1 Results of lumbar puncture at different time

圖1 患者第1次入院頸椎MRI平掃結果Figure 1 Results of MRI plain scan of cervical spine of the patient at the first admission

圖2 患者第1次入院眼底彩照Figure 2 Color fundus photograph of the patient at the first admission

出院1周后患者又出現雙眼不適、結膜充血，遂就診于西安市某三甲醫院。眼科體檢：VOD 0.02，VOS 0.02，右眼IOP 18.6 mm Hg，左眼IOP 36.2 mm Hg，雙眼結膜充血水腫，角膜透明，角膜后沉著物檢查（+，中等量灰白塵狀），丁達爾現象（+-），細胞（3+～4+），前房角膜厚度1.5，瞳孔點狀黏連，晶體輕度渾濁，玻璃體2級渾濁，視盤水腫，靜脈迂曲，后級部及下方視網膜脫離隆起，視網膜脈絡膜未見壞死灶。彩色超聲檢查顯示，雙眼玻璃體炎性渾濁；雙眼滲出性視網膜脫離；雙眼脈絡膜水腫，周邊脈絡膜脫離，至此患者修正診斷為VKHS。然后口服潑尼松激素治療，在激素減量過程中同時增加抗腫瘤壞死因子α阿達木單抗，隨訪患者病情平穩，右眼視力較前改善，左眼視力仍較差，但雙眼視力不影響日常生活。

2022-06-06，患者因“頭痛1周”再次就診于陜西省人民醫院，以后枕部為著，呈持續性針刺樣疼痛，伴雙眼視物模糊，無發熱，無惡心、嘔吐，無視物旋轉，無耳鳴及聽力下降，軀體皮膚無白斑，無毛發脫落。發病前3 d接種新型冠狀病毒疫苗。視力檢查：VOD可數指，VOS僅有光感。神經系統查體：意識清楚，雙眼視力下降，雙側瞳孔等大等圓，直徑4 mm，對光反射遲鈍，視野查體不合作，余腦神經查體未見陽性體征，四肢肌力及肌張力正常，雙側病理征未引出，腦膜刺激征（-）。血常規、尿常規、糞便常規、肝功能檢查、腎功離子、凝血四項、輸血前檢查、血脂指標、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、結核感染T細胞檢測、結核菌素試驗均未見明顯異常，腰椎穿刺檢查結果正常（見表1）；腦脊液二代基因測序正常。顱腦MRI檢查未見異常，見圖3；頸椎MRI檢查顯示，延髓至頸3椎體水平脊髓內異常信號影，見圖4；進一步完善頸椎MRI增強掃描，結果顯示，延髓至頸3椎體水平脊髓內異常信號影，考慮炎性改變并肉芽組織形成，見圖5。結合各項指標考慮為VKHS復發，立即給予甲強龍1 g，5 d沖擊治療，輔以補鉀、補鈣、保護胃黏膜治療，并逐漸減量至潑尼松片65 mg，腰椎穿刺檢查結果正常（見表1），腦脊液中樞神經系統脫髓鞘、寡克隆帶均正常。出院時，患者頭痛癥狀已完全緩解，仍有雙眼視力重度下降，VOD可數指，VOS僅有光感，繼續口服潑尼松片治療，隨訪患者未再出現頭痛，雙眼視力仍差。

圖3 患者第2次入院顱腦MRI檢查結果Figure 3 Results of brain MRI examination of the patient at the second admission

圖4 患者第2次入院頸椎MRI平掃結果Figure 4 Results of MRI plain scan of cervical spine of the patient at the second admission

圖5 患者第2次入院頸椎MRI增強掃描結果Figure 5 Results of enhanced MRI scan of cervical spine of the patient at the second admission

2 討論

VKHS屬于少見病，是一種系統性肉芽腫性自身免疫性疾病，在中國其患病率為15.9%～16.3%［3］。VKHS患者在眼部全部受累前可能出現局部神經系統受累表現，主要包括頭痛、腦炎、頸部僵硬、眩暈、中樞性面癱、脊髓炎、眼眶疼痛、聽覺障礙［3-4］。VKHS的確切發病原因和發病機制仍有待闡明，目前有前驅期的發熱、頭痛、腦膜痙攣表現的病毒感染假設、遺傳學假設及自身免疫反應假設［5］。

分析本例VKHS患者延遲診斷的原因如下：首先，VHKS早期缺乏特異性癥狀，患者初次以不典型神經功能缺損癥狀及體征入院，符合腦炎表現，且腦脊液二代測序結果提示克柔念珠菌感染。克柔念珠菌是一種臨床少見但十分重要的機會性致病性念珠菌，其具有毒性較弱、黏附力較強的特點，主要高危因素包括使用大量免疫抑制劑、有靜脈內導管或尿管置入史、HIV感染及ICU治療史［6］，而本例患者無相關高危因素，結合當時情況診斷為真菌性腦炎，但抗真菌治療效果并不明顯。患者存在頭痛、眼部癥狀等類似腦炎表現是VKHS的前驅癥狀，推測顱內克柔念珠菌感染極可能是自身免疫炎癥導致免疫功能低下所致，而自身免疫炎癥可能是交叉反應所致［7］。其次，本例患者最初缺少眼底熒光造影、吲哚青綠血管造影等重要檢查。再者，眼科醫生對VKHS的診斷水平較高，但神經科醫生對該病的認識不足，可能延誤診斷。

值得注意的是，本例患者在接受激素及免疫抑制劑治療后病情趨于穩定，但接種了新型冠狀病毒疫苗后又出現了劇烈頭痛且眼部視力降低嚴重，根據既往報道的新型冠狀病毒疫苗可能會加劇、誘發或觸發自身免疫性疾病［7］，考慮VKHS復發可能與接種新型冠狀病毒疫苗相關［8-9］。分析機制可能如下：其一，VKHS復發時間與接種新型冠狀病毒疫苗后體內病毒蛋白達峰值所需時間相匹配［8］，即在接種新型冠狀病毒疫苗后第1天病毒蛋白開始合成，約5 d達到高峰，然后開始下降［9］。本例患者在接種新型冠狀病毒疫苗前已出現頭痛、視力下降等VKHS的前驅癥狀，且經藥物治療后病情趨于穩定，但在接種新型冠狀病毒疫苗后1周內出現了病情惡化，推測可能是病毒蛋白觸發了免疫反應，進而激活了VKHS的自身免疫活性［8］。其二，接種新型冠狀病毒疫苗后，由于疫苗肽片段和葡萄膜自身肽之間有相似的分子模擬機制［10］，即可能是疫苗肽片段模擬了葡萄膜自身肽［11］。其三，接種新型冠狀病毒疫苗過程中的佐劑是用于滅活或結合疫苗以增強免疫原活性，但也可能導致炎癥［12］，且疫苗的抗原加工攝取細胞過程和佐劑發揮作用的時間不同步［10］也可能導致自身免疫反應［13］。

作者貢獻：焦玉鑫、康蓓進行文章的構思與設計，文章的可行性分析；焦玉鑫進行文獻/資料收集、整理，撰寫、修訂論文；康蓓負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。