腸-腦軸影響棕色脂肪組織產熱機制的研究進展

徐圣潔，席加秋，吳濤，王中琳

近年來肥胖在全世界范圍內呈流行趨勢，據估計目前約有11億成年人超重，其中3.12億成年人肥胖［1］，這使得心腦血管疾病、糖尿病等一系列慢性病的發生風險明顯升高［2-3］，進而給醫療保健系統帶來了沉重負擔。與此同時，研究者也逐漸認識到脂肪組織在脂肪代謝中的重要作用［4］。白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）是哺乳動物的主要脂肪儲存器官，棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）主要用于產熱，以防止寒冷環境中的體溫下降。與WAT不同，BAT能增加機體的能量消耗，進而達到改善肥胖的目的［5］，而腸-腦軸可能是調節脂肪代謝并激活BAT產熱的重要通路［6］。本文主要綜述了腸-腦軸組成及其影響BAT產熱的機制，以期從腸-腦軸與BAT的角度為防治肥胖提供潛在方案。

1 BAT概述

研究表明，成年人BAT的激活程度與其BMI呈負相關［7］，且BAT在全身能量代謝中發揮著重要作用［8］。近年研究發現，激活BAT是平衡體質量與能量的關鍵，而腸道菌群及其代謝產物、腸道激素可直接或間接地激活BAT，故其有望成為新的BAT激活劑以對抗肥胖［9］。

與WAT不同，BAT無法直接為機體供能，其是以非顫抖性產熱的形式快速氧化自身儲存脂肪和循環底物，從而產生熱量，提高機體代謝率［10］。眾所周知，寒冷刺激是BAT產熱的重要誘因，且近年研究發現，刺激迷走神經也能有效促進BAT產熱［11］。下丘腦弓狀核能接收迷走神經信號并將胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）、膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）等神經信號投射到室旁核，繼而向交感神經系統（sympathetic nervous system，SNS）發出指令并將這些神經信號傳導至交感神經末梢，之后交感神經末梢釋放去甲腎上腺素并作用于BAT的β3-腎上腺素能受體［12］，進而刺激細胞內合成第二信使環AMP，導致環AMP驅動的蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信號被激活。研究表明，PKA可以通過激活脂肪酶、增強脂肪水解和包括解偶聯蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）在內的產熱基因的轉錄表達而促進產熱［13］。UCP1是一種線粒體膜內轉運蛋白，其僅存于BAT的線粒體內膜中，活躍狀態時其會從ATP合成中“解偶聯”，使能量以熱量的形式釋放而非用于ATP合成，BAT正是依賴該過程實現非顫抖性產熱［14］。另外，脂肪水解過程中釋放的游離脂肪酸既是UCP1激活劑，也是產熱的燃料［15］。

BAT的非顫抖性產熱是一種高效的能量消耗機制，且其在降低肥胖發生風險方面具有潛在作用［16］。MESTDAGH等［17］研究證實，BAT與三酰甘油清除及葡萄糖代謝密切相關，小鼠BAT能夠吸收其攝入的50%三酰甘油和75%葡萄糖；此外，BAT產熱作為大腦的反饋信號可以促進飽腹、控制攝食，從而改善肥胖。

2 腸-腦軸組成及其影響BAT產熱的機制

腸-腦軸是由腸道菌群、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、腸道內分泌細胞及腸道激素、神經系統〔包括中樞神經系統（central nervous system，CNS）、腸神經系統（enteric nervous system，ENS）、自主神經系統（autonomic nervous system，ANS）及其相關分支〕、神經內分泌信號、腸道相關免疫系統組成的雙向調節通路［18］。其中CNS可以通過應激介導的相關基因表達而直接影響腸道菌群，也可以通過ANS介導的腸道功能（如免疫調節）而間接影響腸道菌群［19］。腸道菌群及其代謝產物可以通過激活腸道內分泌細胞而釋放腸道激素，或被上皮細胞層吸收而進入血液循環，或激活迷走神經傳入神經，進而誘導中樞反應［20］。

2.1 腸道菌群 腸道菌群是定植在宿主腸道內的微生物菌群，主要分為厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微菌門和梭桿菌門6個菌群門類，其通過調節碳水化合物、脂類和氨基酸代謝而在動脈粥樣硬化、糖尿病、惡性腫瘤和自身免疫性疾病的發生發展中發揮關鍵作用［21-22］。研究表明，腸道菌群是串聯大腦和胃腸道并維持機體代謝穩態的關鍵調節因子［23］，CNS和ENS可以通過與腸道菌群的相互作用而調節脂肪等營養物質的代謝，腸道菌群也可以通過其代謝產物、腸道激素及迷走神經的傳入通路等參與BAT產熱［24］。

2.2 SCFAs 在腸道菌群產生的所有代謝物中，SCFAs是發酵膳食纖維的最終產物，該發酵過程主要產生乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽［25］。其中血液中乙酸鹽濃度遠高于丙酸鹽濃度和丁酸鹽濃度［26］，故推測乙酸鹽介導了大部分SCFAs在外周組織中的作用，如乙酸鹽經血液循環到達特定組織，并作為配體與G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPR）結合。HU等［27］研究表明，乙酸鹽通過激活GPR43而上調小鼠永生化棕色脂肪系細胞中過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptorsγ，PPARγ）mRNA和UCP1 mRNA的表達，表明乙酸鹽能夠促進永生化棕色脂肪系細胞的發育和分化。丁酸鹽可參與維持腸道穩態和上皮細胞的完整性，是結腸腺細胞的能量來源，SHEN等［28］研究發現，三葉菌素不僅能有效減少肥胖大鼠腎周脂肪、附睪脂肪和BAT的蓄積，還可以促使SCFAs（尤其是丁酸鹽）濃度增加并維持腸道菌群的多樣性。GONG等［29］研究發現，抗衰老片可增加小鼠腸道菌群的多樣性及促進丁酸鹽的產生，并有效下調小鼠腹股溝WAT/肩胛間BAT比值，故推測腸道菌群的多樣性及丁酸鹽的增加與BAT激活存在偶聯，但其具體作用通路仍不清楚。LI等［30］研究證實，口服丁酸鹽可以激活BAT，當橫膈膜下迷走神經被切斷后，丁酸鹽對BAT的激活作用被阻斷，表明丁酸鹽可能通過迷走神經通路激活BAT。組蛋白去甲基酶1（histone demethylase 1，LSD1）是一種組蛋白去甲基酶，也是丁酸鹽誘導BAT產熱的潛在中介。WANG等［31］研究發現，敲除LSD1基因可阻斷丁酸鹽誘導的BAT產熱和能量消耗，揭示了丁酸鹽通過LSD1調節脂肪產熱的一種新的細胞自主機制。

2.3 腸道內分泌細胞及腸道激素

2.3.1 GLP-1 GLP-1是一種主要由腸道L細胞分泌的肽類激素，其具有抑制胃排空、減少腸蠕動等作用［32］，故常用于控制進食。ADAMI等［33］曾提出減肥手術后BAT產熱的激活與腸道GLP-1產生增加有關。實際上，腸道GLP-1會被二肽基肽酶-4快速酶降解，難以到達下丘腦并與胰高血糖素樣肽1受體（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）結合，故推測腸道GLP-1可能通過某些感覺神經傳入通路控制BAT產熱。ZHOU等［34］認為，GLP-1R激動劑利拉魯肽通過激活AMPKSIRT-1-PGC1-α信號通路而使BAT的PPARγ表達上調，繼而刺激BAT產熱，且BAT產熱可能在GLP-1介導的減重過程中起主要作用。KRIEGER等［35］利用病毒跨突觸示蹤劑（如偽狂犬病毒、嗜神經病毒等）首次證明，迷走神經傳入神經纖維可以提供中樞體溫調節位點及控制BAT產熱相關的內臟感覺信息；此外，在tdTomato（PRV-263）標記的迷走傳入神經中GLP-1R mRNA高度富集，表明迷走神經傳入神經纖維通過突觸連接介導了GLP-1引發的BAT產熱。上述研究證實，腸道GLP-1可以通過迷走神經傳入通路控制BAT產熱。

2.3.2 膽汁酸（bile acids，BA） BA是一種具有代謝和內分泌功能的多效性激素樣信號分子，一方面，腸道菌群通過去羥基化修飾BA，形成次級膽汁酸，次級膽汁酸的多樣性和膽汁酸池的組成又會受到不同個體腸道菌群的影響［36］；另一方面，BA具有抑菌作用，如脫氧膽酸能夠抑制金黃色葡萄球菌［37］，其在一定程度上能夠影響腸道菌群的組成。研究表明，BA是激活BAT產熱程序的重要分子［38］。FAN等［39］認為，BA激活BAT并誘導其產熱的作用是由BA與BAT細胞膜上的TGR5結合而介導的，BA與TGR5結合后可上調環AMP表達，而環AMP又通過促進BAT中的2型碘甲腺原氨酸脫碘酶的表達而催化活性甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸的產生，導致線粒體解偶聯和產熱增強。此外，BA還可以經血液循環穿過血腦屏障而到達下丘腦，通過激活AgRP/神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）神經元表面的TGR5而控制飽腹感的負反饋回路［40］，進而抑制食欲。

2.3.3 CCK CCK具有內分泌激素和神經遞質的作用，其是一種存在于腸內分泌細胞及大腦神經元的腦腸肽［41］。腸道迷走傳入神經中存在CCK受體1。YAMAZAKI等［42］研究發現，腹腔注射CCK受體1拮抗劑后，大鼠BAT交感神經活性受到明顯抑制，當切斷橫膈膜下迷走神經后，這種對BAT交感神經活性的抑制作用立即被阻斷，表明CCK通過CCK1受體1及迷走神經途徑激活BAT的SNS并誘導其產熱。除作用于局部迷走神經表達受體外，CCK還被釋放到血液循環中。CCK能夠通過血液循環透過血腦屏障而到達CNS，并直接作用于孤束核及下丘腦中部-基底區的CCK受體［43］。大腦CCK能夠直接作用于下丘腦中的NPY神經元，NPY也是一種中樞神經調節劑，其通過調節交感神經活性而激活腹股溝和肩胛間的BAT［44］。另外，CCK還可以促進降鈣素分泌并引發強烈的厭食反應，從而控制進食。

2.3.4 促胰液素（secretin，SCT） SCT是一種能夠刺激胰腺分泌碳酸氫鹽以中和腸道酸性物質的腸道激素。LI等［45］研究發現，促胰液素受體（secretin receptor，SCTR）在BAT中呈高表達，SCT能夠直接與小鼠肩胛間BAT中的SCTR結合而激活脂解作用，進而激活BAT產熱，而非依賴SNS的介導；同時，該研究還觀察到，注射SCT后小鼠下丘腦中的阿片黑素促皮質激素原（pro opiomelanocortin，POMC）水平升高，POMC神經元中的TRPV1呈高表達，而TRPV1又能夠直接感知大腦的局部溫度變化，即溫度升高TRPV1活性增強。因此，筆者推測BAT產熱引起的局部大腦溫度升高很可能是產生飽腹感的關鍵信號。LAURILA等［46］首次在健康成年人中證實了上述觀點，其指出BAT作為中間器官，其產熱功能能最終調節食欲，從而治療代謝性疾病，尤其是肥胖癥。

2.4 神經系統、神經內分泌信號及腸道相關免疫系統組成的雙向調節通路

2.4.1 神經系統 腸道菌群通過影響迷走神經途徑而與CNS產生聯系，迷走神經是連接胃腸道和孤束核及從孤束核到下丘腦和新皮質的主要神經通路，迷走神經上分布著大量腸道調節肽和腸道代謝成分受體［47］，可將信號傳到大腦。大腦通過迷走神經的交感和副交感神經通路對ENS產生影響，腸道菌群衍生的內分泌信號也通過“腸內分泌細胞-ENS-迷走神經”途徑而影響CNS［48］，CNS與ENS之間不是單一的指揮與被指揮關系，而是呈現一種雙向交流關系，這種雙向交流便是腸-腦軸的核心。

在諸多腸道受體中，化學感受器主要負責識別化學刺激物（如腸道激素、神經遞質等），如腸內分泌細胞能夠識別SCFAs，從而將鈣信號傳遞到腸上皮中迷走神經的特定纖維［49］。有動物實驗證實，迷走神經是調節腸腦交流行為的重要神經［50］。MANO-OTAGIRI等［51］研究發現，大鼠通過影響迷走神經而介導CNS的外周信號，進而支配BAT內的交感神經，從而誘導BAT產熱。下丘腦弓狀核負責接收迷走神經的傳遞信號，并將其投射到腦室旁核，進而向SNS和甲狀腺軸釋放信號［52］。研究表明，靜脈注射生長素釋放肽可以抑制BAT 中去甲腎上腺素的釋放，而迷走神經切斷術可以阻斷這種抑制［51］，這進一步佐證了迷走神經信號參與BAT產熱的觀點。總之，迷走神經途徑在交感神經誘導的BAT活性增強中具有重要作用。

2.4.2 神經內分泌信號 腸道菌群代謝產生的多種細胞因子和神經遞質可以調節細胞分泌，且某些分泌產物的增多可能會影響CNS。GU等［53］研究發現，干酪乳桿菌能夠上調去甲腎上腺素表達水平，而去甲腎上腺素能夠與BAT中的β3-腎上腺素能受體結合并將其激活，表明干酪乳桿菌能夠間接激活BAT。腸道菌群的代謝產物能刺激腸內分泌細胞并釋放腸道激素，腸道激素編碼的信號會通過血液循環或小腸中的迷走神經通路而到達大腦，并作用于下丘腦的神經元。SCT通過血液循環到達BAT并直接與其受體結合，以激活BAT產熱。研究者發現，這種產熱作用引發的飽腹信號能夠通過迷走神經通路傳遞至下丘腦［54］。

2.4.3 腸道相關免疫系統 研究證實，腸道菌群的變化會直接影響免疫細胞功能［55］。小膠質細胞被視為大腦中的第一免疫應答者，在抗原呈遞、吞噬及調控炎癥的過程中發揮著關鍵作用，CAETANO-SILVA等［56］研究證實，SCFAs可通過腸-腦軸發出信號或直接到達大腦而調節小膠質細胞炎癥反應，進一步驗證了免疫系統在調控大腦與腸道動態平衡中的中介作用。事實上，許多免疫細胞和炎癥細胞參與了BAT產熱及WAT褐變的調節，并最終調控能量平衡。BAT除了含有棕色脂肪細胞和前脂肪細胞外，還包含多種免疫細胞，如巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等。OMRAN等［57］研究證實，免疫細胞和脂肪細胞分泌的促炎遞質可抑制BAT產熱及WAT褐變。WOLF等［58］研究發現，敲除巨噬細胞中的Mecp2基因會使BAT中交感神經纖維的分布及去甲腎上腺素信號通路發生改變，從而影響UCP1的表達和產熱作用，但這種方式難以在短時間內控制BAT產熱。目前，對免疫細胞控制BAT產熱的研究相對較少，研究結果仍存在局限性。

3 小結與展望

BAT的產熱機制已成為肥胖和代謝相關疾病領域的研究熱點，研究證實，脂肪組織在促進能量消耗、維持代謝穩態中具有重要作用［59］。腸-腦軸參與調控BAT產熱的途徑大致有3條，即迷走神經途徑、神經內分泌途徑及免疫途徑，且各條途徑不是完全獨立存在，其可能并行或相互作用，如不論是腸道激素還是炎癥信號，均可以經迷走神經通路向CNS傳遞信號，任何一條途徑的變化均可能影響另外兩條途徑。BAT與腦-腸軸的關系見圖1。且有研究表明，通過調控腸道菌群來刺激BAT產熱對于改善肥胖有效［60］，這為研發安全、高效的BAT產熱激活劑提供了新方向。

圖1 BAT與腸-腦軸的關系Figure 1 Relationship between BAT and gut-brain axis

但目前仍有很多關鍵問題值得深入研究。首先，腸道菌群的個體變異程度及對菌群區分的精確度限制了對BAT與腸道菌群關系的深入研究；其次，目前對于BAT的產熱能力及產熱持續時間并不完全明確；最后，肥胖患者BAT的減少與許多負面代謝有關，但對其潛在機制的了解有限。

作者貢獻：徐圣潔、吳濤進行文章的構思與設計；席加秋、王中琳進行文章的可行性分析；徐圣潔進行文獻/資料收集、整理；徐圣潔、吳濤、王中琳撰寫、修訂論文；王中琳負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。