連接蛋白2 和成纖維細胞生長因子23 與心房顫動合并心力衰竭的關系研究

郭爽，李樹仁，郝瀟

心房顫動與心力衰竭是臨床上常見的兩種疾病，兩者常同時存在。心房顫動會加劇心力衰竭，導致心力衰竭住院率和患者心血管死亡風險增加，而心力衰竭導致的心房重構又增加了患者心房顫動的發生風險［1］。目前，心房顫動合并心力衰竭的病理過程還不清楚，但在心房顫動和心力衰竭的病理過程中，心肌細胞均發生了鈣重構與結構重構［2］。連接蛋白2（junctophilin-2，JP2）是介導細胞膜上L型鈣通道（L-type calcium channel，LTCC）與內質網上蘭尼定受體2（ryanodine receptor 2，RyR2）相互作用的一種連接蛋白，其可使LTCC與內質網保持穩定的距離，同時促進T小管的發育及興奮-收縮耦聯的發生［3］。已有研究報道，心力衰竭患者心肌中JP2表達降低［4］。BEAVERS等［5］研究發現，JP2/RyR2比值降低可導致JP2介導的RyR2穩定性降低，可促進內質網Ca2+滲漏和房性心律失常的發生。成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）在心臟纖維化過程中發揮著重要作用。研究發現，FGF23升高是心房顫動患者發生心血管事件和死亡的獨立預測因子［6］；FGF23通過促進活性氧的產生，激活STAT3和Smad3信號轉導通路而誘導心房顫動患者的心臟纖維化［7］。ROY等［8］研究發現，心力衰竭患者FGF23水平較高，且FGF23水平升高是患者死亡的獨立危險因素。上述研究提示，JP2、FGF23與心房顫動及心力衰竭的發生相關，而本研究旨在分析JP2、FGF23與心房顫動合并心力衰竭的關系，以期為心房顫動合并心力衰竭的診療提供血清學標志物。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020—2022年于河北省人民醫院住院的心房顫動患者44例為心房顫動組，心房顫動合并心力衰竭患者65例為心房顫動合并心力衰竭組。本研究通過河北省人民醫院醫學倫理委員會批準（2023科研倫審第40號）。

1.2 納入與排除標準 （1）心房顫動組納入標準：12導聯心電圖記錄到超過30 s的心房顫動發作，心電圖特征為R-R間期不等、P波消失、可見不規則的f波；沒有心力衰竭的癥狀和體征，左心室射血分數＞50%，N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）＜300 ng/L。（2）心房顫動合并心力衰竭組納入標準：符合心房顫動組納入標準，同時符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［9］中心力衰竭的診斷標準，心力衰竭病史≥3個月，NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級，且心電圖表現為竇性心律，心率為60～100次/min。排除標準：（1）存在診斷明確的心肌病，如擴張型心肌病、心肌淀粉樣變性者；（2）既往行射頻消融術者；（3）中、重度二尖瓣狹窄或機械瓣膜置換術后者；（4）近1年內發生過心血管缺血事件或接受相關手術者；（5）重癥感染、重癥肺炎或肺栓塞者；（6）急性缺血性腦卒中者；（7）伴有惡性腫瘤，預期壽命＜1年者；（8）妊娠期或哺乳期婦女；（9）肝炎、肺結核等傳染性疾病者；（10）自身免疫性疾病、血液系統疾病者。

1.3 觀察指標 收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、BMI、心率、血壓、吸煙史、糖尿病史、冠心病史、高血壓史、腦梗死史、實驗室檢查指標〔血紅蛋白、白細胞計數、AST、ALT、肌酐、尿素氮、腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）、尿酸、三酰甘油、LDL-C、D-二聚體、JP2、FGF23、NT-proBNP〕、超聲檢查指標〔左心室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心房內徑、右心室內徑、右心房內徑〕。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據處理。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態分布以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計量資料不符合正態分布以M（QR）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；心房顫動合并心力衰竭的影響因素分析采用單因素及多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、性別、BMI、SBP、DBP、有吸煙史者占比、有糖尿病史者占比、有腦梗死史者占比、血紅蛋白、白細胞計數、AST、ALT、三酰甘油、LDL-C、D-二聚體、FGF23、左心房內徑比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組心率、有冠心病史者占比、有高血壓史者占比、肌酐、尿素氮、GFR、尿酸、JP2、NT-proBNP、LVEDD、LVESD、LVEF、右心室內徑、右心房內徑比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 心房顫動合并心力衰竭影響因素的單因素Logistic回歸分析 以患者是否為心房顫動合并心力衰竭為因變量（賦值：否=0，是=1），以年齡（實測值）、性別（賦值：女=0，男=1）、BMI（實測值）、心率（實測值）、SBP（實測值）、DBP（實測值）、吸煙史（賦值：無=0，有=1）、糖尿病史（賦值：無=0，有=1）、冠心病史（賦值：無=0，有=1）、高血壓史（賦值：無=0，有=1）、腦梗死史（賦值：無=0，有=1）、實驗室檢查指標（實測值）、超聲檢查指標（實測值）為自變量，進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，JP2、NT-proBNP、LVEDD、LVESD、LVEF、右心室內徑、右心房內徑可能是心房顫動合并心力衰竭的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 心房顫動合并心力衰竭影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors of atrial fibrillation complicated with heart failure

2.3 心房顫動合并心力衰竭影響因素的多因素Logistic回歸分析 以患者是否為心房顫動合并心力衰竭為因變量（賦值：否=0，是=1），以單因素Logistic回歸分析差異有統計學意義的變量（JP2、NT-proBNP、LVEDD、LVESD、LVEF、右心室內徑、右心房內徑）為自變量（均為實測值），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，JP2〔β=-0.054，SE=0.021，Wald χ2=6.887，P=0.009，OR=0.947，95%CI（0.910，0.986）〕、NT-proBNP〔β=0.001，SE＜0.001，Wald χ2=11.586，P=0.001，OR=1.001，95%CI（1.000，1.001）〕是心房顫動合并心力衰竭的獨立影響因素。

3 討論

研究顯示，心房顫動發生時心肌細胞內鈣離子濃度及其相關蛋白的表達發生改變，這稱為鈣重構［10］，故鈣重構與細胞內鈣離子相關蛋白的調控有關［11］。細胞膜與內質網相近部位構成膜連接復合體（junction membrane complex，JMC）［12］，其有助于促進細胞表面（特別是橫管）和內質網離子通道之間的相互作用。JMC的主要成分包括定位于內質網的RyR2、定位于質膜的LTCC以及部分連接蛋白如橋連整合因子1、JP2［13］。其中JP2的N-末端結構域與T小管可相互作用，即JP2促進T小管的發育和興奮-收縮耦聯的發生，而心力衰竭患者JP2表達下降，T小管結構紊亂，興奮-收縮耦聯失調［14］。研究發現，特異性敲除成年期小鼠JP2基因后其心臟收縮力減弱，從而導致心力衰竭發生率及死亡率升高；JP2缺乏可導致JMC被破壞，RyR2和LTCC的定位發生錯誤［15］；而JP2過表達的小鼠T小管結構更加穩定，心力衰竭發生率更低［16］。WEHRENS［17］則認為，JP2過表達可以延緩但不能阻止終末期心力衰竭的發展，因此，需要進一步明確JP2與心力衰竭之間的因果關系。本研究結果顯示，JP2是心房顫動合并心力衰竭的獨立影響因素。

心房顫動和心力衰竭病理過程中心肌均發生了明顯的纖維化。研究顯示，FGF23與心房顫動明顯相關。CHUA等［18］研究發現，腦鈉肽和FGF23水平升高可以預測心房顫動的發生。此外，有研究顯示，心力衰竭患者FGF23水平明顯升高［19］。PATEL等［20］研究表明，FGF23與左心室功能獨立相關。本研究結果顯示，FGF23不是心房顫動合并心力衰竭的獨立影響因素。既往研究顯示，FGF23水平隨腎功能下降而升高［21］，而本研究并未排除腎功能對FGF23的影響，心房顫動合并心力衰竭患者更容易出現腎功能不全。研究顯示，成纖維細胞生長因子可以直接作用于心肌Na+通道、Ca2+通道［22］，心房顫動發作時心肌細胞發生鈣重構，離子通道發生改變，進而影響FGF23發揮作用，期待未來大規模的基礎及臨床研究探索其機制。

綜上所述，JP2是心房顫動合并心力衰竭的影響因素，未發現FGF23與心房顫動合并心力衰竭相關。本研究存在一定的局限性：（1）本研究觀察指標僅為入院時初次測量，未進行動態監測；（2）本研究屬于單中心、小樣本量研究，未來需要多中心、大樣本量、前瞻性研究進一步驗證本研究結論。

作者貢獻：郭爽進行資料收集、整理，論文撰寫，統計學處理；郝瀟進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析；李樹仁進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。