Nomogram預測模型在針灸治療卵巢功能不全妊娠結局中的價值

康慧，李蘭，冷靜

作者單位：湖北省第三人民醫院康復科，湖北 武漢430000

隨著社會進步，環境污染、生育年齡推遲等因素綜合影響，卵巢功能衰退呈上升趨勢、年輕化趨勢［1］。調查顯示，卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是女性不孕的重要原因［2］。POI病機不明，癥狀表現復雜（常見有月經改變、內分泌異常等），部分病人生育力降低，較難自然妊娠，且當前尚未出現能促進POI病人自然妊娠的可靠方法［3］。如何滿足POI病人的生育需求、有效提高POI病人妊娠率是現階段生殖領域研究亟待解決的難題。目前常用的激素替代療法（hormone replacement therapy，HRT）、促排藥等，尚無法從根源上解決問題，且存在安全性問題［4-5］。就西醫現有的POI治療方法，著眼于發展能兼顧有效性、安全性的中醫治療策略意義重大。文獻［6］報道，針灸治療POI效果顯著，可促進內源性激素分泌與月經周期恢復，以實現改善卵巢功能與提高受孕率的目的。然而，針灸等多種因素均可影響POI病人妊娠結局。因此，在發展可靠POI治療策略的同時，探討針灸對POI病人妊娠結局的主要影響因素、構建針灸后POI病人妊娠概率的預測模型顯示出積極意義，國內外相關研究少之又少。本研究通過分析接受針灸治療的137例POI病人的臨床資料，采用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸與Cox回歸相結合的方法篩選針灸對POI病人妊娠結局的主要影響因素，嘗試構建預測針灸對POI病人妊娠結局的Nomogram預測模型。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選取2019年1月至2021年1月在湖北省第三人民醫院接受針灸治療的POI病人137例。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 診斷標準、納入標準、排除標準 POI診斷標準（同時具備下述3項）［7］：①年齡＜40歲；②出現月經稀發或閉經，時間≥4個月；③檢測（檢測時間選擇月經周期第2～4天）基礎卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平，兩次檢測結果（兩次檢測時間至少相隔4周）顯示FSH均＞25 IU/L。

納入標準：①均診斷為POI；②均在本院接受針灸治療，且針刺治療操作均由本院針灸康復科主治醫師嚴格按照院內POI針灸處方及針灸操作規范完成；③視聽功能正常，可正常溝通；④簽署知情同意書。排除標準：①患惡性腫瘤；②存在針灸治療禁忌；③患精神疾病；④未完成隨訪；⑤先天性生殖器官發育異常；⑥患重要臟器功能障礙；⑦子宮、雙側卵巢或雙側輸卵管切除。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 年齡、學歷、不孕年限、身體質量指數、體育活動（≥3次/周，≥0.5小時/次）、腰臀比、月經情況、既往HRT治療史、流產次數、既往流產史、既往妊娠史、既往分娩史、盆腔手術史、輔助生殖經歷、FSH水平、FSH與黃體生成素（luteinizing hormone，LH）比值、基礎竇卵泡計數（antral follicle count，AFC）、行針次數、留針時間、針具。

1.3.2 構建LASSO-Cox模型 先采用LASSO回歸篩選潛在預測因素（LASSO回歸系數未壓縮至零），將篩選出的預測因素為自變量，妊娠結局為因變量，時間變量為隨訪時間，構建多因素Cox回歸模型。

1.4 統計學方法 數據分析用SPSS 23.0。連續性變量符合正態分布，用描述，行t檢驗；計數資料用例（%）表示，行χ2檢驗；采用LASSO回歸與Cox回歸相結合的方法篩選影響針灸對POI病人妊娠結局的主要影響因素；將篩選出的預測因素引入R3.6.3軟件與rms程序包，構建基于LASSO-Cox模型的針灸對POI病人妊娠結局影響的列線圖預測模型；繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線與校準曲線評估列線圖模型的預測效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征 妊娠組與未妊娠組在年齡、學歷、不孕年限、身體質量指數、體育活動（≥3次/周，≥0.5小時/次）、腰臀比、既往HRT治療史、流產次數、既往流產史、既往妊娠史、既往分娩史、盆腔手術史、輔助生殖經歷等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；在月經情況、基礎FSH水平、FSH與LH比值、基礎AFC、行針次數、留針時間、針具方面比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。表1。

表1 接受針灸治療的卵巢功能不全137例臨床特征比較

2.2 LASSO回歸結果 考慮到表1中20個潛在影響因素間可能存在相關性，本研究納入病例數量偏少，因此，借助LASSO回歸進行變量篩選，對20個潛在影響因素予以降維處理，最終獲得5個非零特征：月經情況、基礎FSH水平、FSH與LH比值、基礎AFC、行針次數。

2.3 多因素Cox回歸分析結果 以是否妊娠（妊娠=1，未妊娠=0）為因變量，LASSO回歸模型篩選出的5個非零特征（月經情況、基礎FSH水平、FSH與LH比值、基礎AFC、行針次數）為自變量，構建多因素Cox回歸模型。結果顯示，月經情況、基礎FSH水平、FSH與LH比值、基礎AFC、行針次數為針灸對POI病人妊娠結局的獨立影響因素。見表2。

表2 接受針灸治療的卵巢功能不全病人137例多因素Cox回歸分析

2.4 Nomogram預測模型 將Cox回歸模型篩選出的5個變量作為預測因素，是否妊娠（妊娠=1，未妊娠=0）為臨床結局，構建基于LASSO-Cox模型的針灸對POI病人妊娠結局影響的Nomogram預測模型。見圖1。

圖1 Nomogram預測模型

2.5 預測性能 繪制ROC曲線，曲線下面積（6個月妊娠概率）0.78，95%CI：（0.69，0.88）、曲線下面積（12個月妊娠概率）0.74，95%CI：（0.63，0.85），繪制相應的校準曲線，結果顯示該預測模型校準曲線與標準曲線極為接近。

3 討論

祖國醫學中無POI此病名，依據POI病人臨床表現通常歸為“血枯”“閉經”等范疇。“年未老經水早斷”（出自《傅青主女科·調經篇》）與現代醫學中POI存在相通之處。一項Meta分析顯示，針灸對于改善POI療效肯定，且效果優于西藥［8］。然而，接受針灸治療的POI病人妊娠結局受多重因素影響，探討針灸對POI病人妊娠結局的主要影響因素、構建針灸后POI病人妊娠概率的預測模型意義重大。

本研究采用LASSO回歸與Cox回歸相結合的方法篩選影響針灸對POI病人妊娠結局的主要影響因素共5項：（1）月經情況：一項采用針灸法治療POI的研究發現，針灸治療并不能提高POI閉經病人的月經回潮率［9］。王麗等［10］研究顯示，在單純中藥治療基礎上聯合針灸治療，更顯著改善卵巢儲備功能低下閉經的卵巢儲備功能。提示，早期發現、診斷POI顯示出積極意義，當病人存在月經紊亂時宜及早就醫，方能贏得更多治愈可能。（2）基礎FSH水平和FSH與LH比值：女性生殖內分泌受下丘腦-垂體-卵巢軸調控，其中，FSH、LH能直接影響卵泡生成過程與雌激素合成過程［11］。另外，雌激素還可直接作用于FSH與LH的合成。動物實驗研究顯示，針灸可調節卵巢早衰大鼠血清性激素水平（影響FSH、LH水平高低改變），改善生殖內分泌環境［12］。（3）基礎AFC：基礎AFC高低變化可用于評估卵巢儲備功能情況，其高低變化與妊娠概率密切相關［13］。研究表明，針灸治療POI可減輕病人臨床癥狀，增加AFC，促進卵巢的生殖功能得以明顯恢復［14］。楊福霞等［15］學者采用針刺方法治療POI，同樣顯示針刺前后病人的AFC增加。ESHRE的博洛尼亞標準在評估卵巢儲備功能時同樣將AFC作為評估指標之一［16］。（4）行針次數：行針次數可影響針刺效應，行針次數的有效蓄積可產生相應的針刺效應，以治愈疾病。本研究中，行針次數2次時針刺效應最明顯，提示，規律增加刺激量可促進療效提升。然而，需要注意的是，行針次數并非越多越好，疾病不同，最佳行針次數也存在差異。

Nomogram是基于多因素分析、通過整合篩選出的預測指標而開發的直觀圖，能直觀、準確預測某結局事件發生風險。近些年，已有學者將Nomogram用于婦產科領域，預測復發性剖宮產術后子宮瘢痕妊娠［17］、宮腔粘連病人妊娠預后［18］、雙胎妊娠早產風險［19］等。本研究創新性利用LASSO-Cox模型篩選預測指標（共5項，分別是月經情況、基礎FSH水平、FSH與LH比值、基礎AFC、行針次數），與當前關于POI病人妊娠結局的影響因素存在相似之處，說明可信度高，再采用R軟件（R3.6.3版）構建預測針灸對POI病人妊娠結局的Nomogram預測模型，方便醫患雙方能快速估算臨床妊娠概率，針對性調整針灸等治療方案，以提高妊娠概率。

綜上所述，基于LASSO-Cox模型篩選出的月經情況、基礎FSH水平、FSH與LH比值、基礎AFC、行針次數等5個因素構建的Nomogram預測模型，能個體化預測POI病人針灸后妊娠結局。本研究局限性：針灸對卵巢功能不全病人妊娠結局的影響因素較多，受人力、客觀條件等限制，臨床研究難以全面顧及，特別是在小樣本情況下（本研究僅選取137例在本院接受針灸治療的POI病人），控制難度較大，因此，本研究僅納入臨床常見的因素，未將穴位配伍、行針手法等可能影響本研究結果的因素納入其中。在納入的影響因素中，可能受影響因素間相關性、樣本量偏少的影響，妊娠組與未妊娠組在留針時間、針具方面比較雖然存在差異，但對影響因素采用LASSO回歸進行進一步變量篩選后，留針時間、針具兩個影響因素未納入進一步的分析和模型預測，導致本研究預測模型的預測范圍減小。