癌胚抗原、組織多肽抗原、糖類抗原19-9、維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導蛋白、甲胎蛋白聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌的診斷價值

張琳倩，彭艷芝，王佳寧，寧文君

西安大興醫(yī)院檢驗科，西安 710016

原發(fā)性肝癌是一種消化系統(tǒng)腫瘤，是臨床常見的惡性腫瘤，好發(fā)于肝細胞、肝內膽管上皮細胞[1]。目前原發(fā)性肝癌的發(fā)病機制還未完全明確，既往研究發(fā)現(xiàn)，其主要與肝硬化、病毒性肝炎等因素有關。原發(fā)性肝癌病情發(fā)展較快，具有極高的病死率和復發(fā)率，預后較差，因此早期及時接受治療十分關鍵，是提高臨床療效的關鍵。由于該病早期癥狀不明顯，缺乏典型癥狀，因此診斷難度較高，大部分患者發(fā)現(xiàn)時已發(fā)展至中晚期，錯過了最佳治療時機。目前臨床主要采用實驗室和影像學檢查對原發(fā)性肝癌患者進行早期篩查，其中血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、組織多肽抗原（tissue peptide antigen，TPA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、維生素K 缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）等腫瘤標志物較為常用[2-3]，然而單一指標檢測的診斷效能并不是很高。臨床研究發(fā)現(xiàn)，多項腫瘤標志物聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌的診斷效能更高[4-5]。基于此，本研究探討血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌的診斷價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年1 月至2020 年12 月西安大興醫(yī)院收治的疑似原發(fā)性肝癌患者的病歷資料。納入標準：①經病理檢查確診；②年齡≥18 歲；③臨床資料完整。排除標準：①合并凝血功能障礙；②合并認知功能障礙；③合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；④有精神疾病史；⑤合并免疫系統(tǒng)疾病；⑥合并高度傳染性疾病。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入83 例患者，其中，男43 例，女40 例；年齡18～72 歲，平均（42.61±10.58）歲。本研究經醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 檢測方法

所有患者入院時均抽取空腹外周靜脈血5 ml，3500 r/min 離心5 min，取上層血清，應用全自動免疫分析儀檢測血清CEA、TPA、CA19-9、AFP水平，應用全自動化學發(fā)光免疫分析儀檢測血清PIVKA-Ⅱ水平，操作步驟均嚴格按照儀器說明書和試劑盒說明書進行。

1.3 觀察指標

以手術病理結果作為金標準，分析血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 單獨及聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌的診斷效能，計算靈敏度、特異度、準確度和約登指數(shù)，聯(lián)合診斷時5 項指標中至少2 項陽性即診斷為陽性。各指標正常參考值：CEA≤5 μg/L，TPA﹤55 U/L，CA19-9≤37 U/ml，PIVKA-Ⅱ﹤20 μg/L，AFP﹤25 μg/L。

比較不同臨床分期原發(fā)性肝癌患者的血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平，分析血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平與原發(fā)性肝癌患者臨床分期的相關性。原發(fā)性肝癌臨床分期[6]：Ⅰ期，腫瘤直徑﹤2 cm，可出現(xiàn)擴散至膽管和動靜脈情況，但未侵犯至肝臟血管；Ⅱ期，腫瘤直徑為2～5 cm，存在擴散至膽管和動靜脈情況，但無淋巴結轉移和遠處轉移；Ⅲ期，腫瘤直徑﹥5 cm，可出現(xiàn)擴散至附近器官或腹膜情況，但未擴散至淋巴結，無遠處轉移；Ⅳ期，腫瘤出現(xiàn)肝內轉移，或擴散到附近器官和淋巴結，或出現(xiàn)遠處轉移。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson相關分析法進行相關性分析。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 單獨及聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌的診斷效能

經病理檢查，83 例患者中，74 例陽性，9 例陰性。血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 聯(lián)合檢測診斷原發(fā)性肝癌的靈敏度、特異度、準確度及約登指數(shù)分別為95.95%、88.89%、95.18%、0.85，均高于各指標單獨檢測。（表1、表2）

表1 血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 單獨及聯(lián)合檢測診斷原發(fā)性肝癌的結果與病理結果的對照

表2 血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 單獨及聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌的診斷效能

2.2 不同臨床分期原發(fā)性肝癌患者血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平的比較

不同臨床分期原發(fā)性肝癌患者的血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01）；隨著臨床分期的升高，原發(fā)性肝癌患者的血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平均逐漸升高。（表3）

表3 不同臨床分期原發(fā)性肝癌患者血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平的比較（±s）

表3 不同臨床分期原發(fā)性肝癌患者血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平的比較（±s）

臨床分期Ⅰ（n=10）Ⅱ（n=26）Ⅲ（n=29）Ⅳ（n=9）F值CEA（μg/L）16.6±3.3 18.3±3.3 24.2±4.1 30.8±5.1 33.08 TPA（U/L）158.9±37.4 179.6±40.2 276.5±65.0 397.2±52.0 50.99 CA19-9（U/ml）126.9±31.5 157.4±28.1 207.0±40.7 241.7±60.9 21.47 PIVKA-Ⅱ（μg/L）68.9±15.8 82.3±20.2 125.9±31.1 165.2±36.7 33.06 AFP（μg/L）73.5±18.7 91.9±20.6 141.6±25.9 184.0±36.2 50.16 P值<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01

2.3 血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平與原發(fā)性肝癌患者臨床分期的相關性

相關性分析結果顯示，血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平與原發(fā)性肝癌患者的臨床分期均呈正相關（P﹤0.05）。（表4）

表4 血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平與原發(fā)性肝癌患者臨床分期的相關性

3 討論

原發(fā)性肝癌是對人體健康危害極大的惡性腫瘤，在中國，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率居全部惡性腫瘤第4 位，病死率居全部惡性腫瘤第2 位[7]。腫瘤標志物檢測是診斷原發(fā)性肝癌的常用實驗室檢測方式，其主要由人體內相關組織合成并分泌，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，一般主要存在于體液中，正常情況下水平極低，但發(fā)生惡變時會急劇升高，因此是惡性腫瘤的重要輔助診斷方式之一[8]。目前臨床中往往只選擇其中一項腫瘤標志物進行檢測，但診斷效果不是很理想。冷俊和秦兵[9]的研究發(fā)現(xiàn)，多項腫瘤標志物聯(lián)合檢測會大大提升原發(fā)性肝癌臨床診斷的準確度，減少漏診和誤診情況。

CEA 是一種腫瘤相關抗原，屬于酸性糖蛋白，具有細胞膜和人類胚胎抗原特性，最初從人體結腸和胚胎組織中提取出來，廣泛存在于內胚層細胞分化而來的腫瘤細胞表面[10]。既往臨床主要將CEA 作為特異性標志物用于結腸癌和直腸癌的早期診斷，經臨床研究驗證，除結腸癌和直腸癌外，其他消化系統(tǒng)腫瘤患者的CEA 水平也急劇上升，同時肺癌、乳腺癌等其他系統(tǒng)腫瘤患者也可出現(xiàn)CEA 水平升高，因此臨床逐漸將該指標作為廣譜腫瘤標志物，為腫瘤的臨床診斷、病情監(jiān)測提供參考。TPA 最初發(fā)現(xiàn)于腫瘤細胞培養(yǎng)液中，因其特異性不高導致臨床推廣性不高，但是隨著近幾年多項指標聯(lián)合檢測在臨床上的推廣，該指標也成為腫瘤標志物常規(guī)檢測指標之一[11]。CA19-9 屬于糖類抗原，是臨床常用的腫瘤標志物之一，其主要分布于腫瘤細胞表面，是腫瘤細胞分泌的糖蛋白[12]。PIVKA-Ⅱ是診斷原發(fā)性肝癌的特異性腫瘤標志物之一，一般經肝臟合成和釋放，異常升高主要是因為肝細胞癌細胞增殖，且其異常升高還會對谷氨酸造成影響，導致其無法進行羥化反應[13-16]。AFP是臨床診斷原發(fā)性肝癌的特異性腫瘤標志物，也是一種糖蛋白，由肝細胞和卵黃囊合成分泌[17-18]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AFP 在胎兒時期濃度較高，出生后隨著月齡增加而逐漸降低，基本3 個月后低至正常水平，由于其基本被白蛋白替代，因此在血液中較難檢出，在血液中含量極低[19]。AFP 在人體中具有多種重要的生理功能，如免疫抑制，對生長因子進行雙向調節(jié)，參與T淋巴細胞誘導靶細胞凋亡等，同時與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關，因此肝癌患者血液中的AFP 含量會急劇升高[20-22]。本研究通過對比血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 單獨及聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌的診斷效能發(fā)現(xiàn)，雖然單獨診斷的準確度均達到80%以上，但聯(lián)合檢測的診斷效能更高，由此可見多項腫瘤標志物聯(lián)合檢測可為原發(fā)性肝癌的術前診斷提供依據(jù)。本研究還對不同臨床分期原發(fā)性肝癌患者的血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平進行分析，結果顯示，隨著臨床分期的升高，原發(fā)性肝癌患者的血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 水平均逐漸升高，且相關性分析發(fā)現(xiàn)，各指標與原發(fā)性肝癌患者的臨床分期均呈正相關，可見血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 不僅可為原發(fā)性肝癌的臨床診斷提供依據(jù)，還可作為監(jiān)測病情進展的指標。

綜上所述，血清CEA、TPA、CA19-9、PIVKA-Ⅱ、AFP 可作為臨床診斷原發(fā)性肝癌和監(jiān)測病情進展的客觀實驗室指標，單獨檢測的診斷效能一般，聯(lián)合檢測可提高診斷效能，更有利于原發(fā)性肝癌的早期檢出。