結腸組織細胞肉瘤合并噬血細胞綜合征1 例

劉申，楊華安

重慶市渝北區人民醫院泌尿外科，重慶 401120

組織細胞肉瘤是一種十分罕見的惡性腫瘤，該腫瘤起源于網狀內皮系統。由于組織細胞肉瘤發病率低，人們對該病缺乏足夠的認識，其臨床表現及影像學特征又缺乏特異性，因此術前診斷極為困難。另外，對于組織細胞肉瘤尚無統一的治療方案。2020 年重慶市渝北區人民醫院收治了1 例原發于結腸的組織細胞肉瘤合并噬血細胞綜合征患者，現報道如下。

1 病歷資料

患者女，22 歲，2020 年1 月因轉移性右下腹痛伴高熱，最高達39.4 ℃，于當地醫院給予左氧氟沙星、頭孢類藥物治療，但麥氏點疼痛及高熱反復發作，偶伴有黑便，2020 年2 月7 日于重慶市渝北區人民醫院住院治療。既往體健。入院查體：全身未觸及腫大淋巴結，心肺正常，腹軟，闌尾區壓痛，反跳痛，肝區叩擊痛。輔助檢查：血紅蛋白95 g/L，血清鐵蛋白1352 μg/L，凝血功能、肝腎功能、電解質、抗核抗體、相關腫瘤標志物[如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）]、結核T 細胞檢測、EB 病毒檢測、巨細胞病毒檢測、G 試驗等均在正常范圍，血培養、痰培養及糞便培養均未見病原菌。腹部彩超示：肝內異常回聲，右前葉膿腫形成；脾大；第一肝門旁及腹主動脈淋巴結增大明顯（最大者約2.3 cm×1.5 cm）。腹部CT 示：肝右葉前端膿腫（5.9 cm×4.4 cm）；脾梗死；升結腸外側壁明顯水腫，考慮炎癥改變。予以美羅培南抗感染治療未見好轉。2020 年2 月16日第一次多學科（感染科、普通外科、消化內科、麻醉科）會診，考慮診斷：闌尾炎合并肝膿腫？克羅恩病？繼續抗感染治療，膿腫較大，單純保守治療效果差，建議肝膿腫穿刺引流。2020 年2 月17 日于B 超定位下行肝膿腫穿刺引流術，引流出墨綠色壞死液體20 ml，引流液送檢提示滲出液，培養未見細菌生長；肝臟穿刺活檢提示炎癥改變。患者反復發熱，于2020 年2 月22 日行第二次全院會診：患者腹痛、發熱病因不明確，腸道炎性病變較明確，克羅恩病需首先考慮，建議完善腸鏡檢查。2020年2 月25 日患者突發心率增快140 次/分鐘、呼吸32 次/分鐘、血氧飽和度約80%，氣管插管后轉入重癥監護室，呼吸機輔助通氣，仍持續發熱伴反復便血。血液檢測示：血細胞三系減少，轉氨酶進行性升高，凝血功能嚴重異常，血清鐵蛋白4541 μg/L，電解質嚴重紊亂，血鉀、血鈣等明顯降低（表1）。因凝血功能異常，為預防彌漫性血管內凝血，予以輸注新鮮血漿及冷沉淀補充凝血因子、紅細胞糾正貧血，輸注血小板及氨甲環酸止血，人粒細胞刺激因子促進中性粒細胞生成，奧美拉唑及生長抑素抑酸抑酶，亞胺培南西司他丁鈉+萬古霉素抗感染，護肝及營養支持等治療。但患者病情進行性加重，并出現多臟器功能減退合并胸腔、腹腔大量積液。床旁腹腔及胸腔穿刺引流，并完善胸腹腔積液常規、生化、結核（-）及脫落細胞（-）相關檢查。2020 年2 月28 日第三次多學科會診意見：患者反復高熱、脾大，全血細胞急劇減少，肝功能及凝血功能異常（如纖維蛋白原﹤1.5 g/L），鐵蛋白顯著升高，符合噬血細胞綜合征診斷，但病因不明，考慮血液系統惡性腫瘤或感染可能性大，建議糾正凝血功能后完善骨髓穿刺涂片及腸鏡檢查。因患者凝血功能嚴重異常，無法完善腸鏡及骨髓穿刺。2020 年3 月1 日患者開始出現四肢抽搐、短暫意識障礙，每日多次發作，可自行好轉。2020年3月2日因解大量暗紅色血便伴大量血凝塊（3500 ml）行急診手術剖腹探查，術中見升結腸近端明顯擴張，直徑約8 cm，伴出血壞死，術中結腸鏡探查乙狀結腸到回腸末端20 cm 未見異常，遂行右半結腸切除+橫結腸遠端封閉+回腸皮膚造口術，切除范圍包括末端回腸30 cm、回盲部、升結腸、橫結腸右半部分，并送病理檢查。術后繼續給予輸血、抗感染、護肝、營養支持等對癥治療，患者病情進一步加重，術后第2 日患者造瘺口及肛門血便達5200 ml。于2020 年3 月5 日凌晨搶救無效死亡。術后1 周病理結果示：巨檢，帶闌尾的腸管一段，長43 cm，直徑6 cm，距一側切緣21 cm 處腸管擴張，黏膜水腫，肌層壞死、變薄，并可見一穿孔，闌尾長4.5 cm，直徑0.5～0.7 cm，似位于腸肌層內，周圍見血塊狀組織。腸系膜捫及淋巴結樣組織4 枚，直徑1～2 cm。鏡檢，右半結腸腸壁全層見大量異型組織細胞增生，吞噬細胞碎片、淋巴細胞及紅細胞，并見少量核分裂象，少數脈管腔內也見異型組織細胞，腸系膜淋巴結內亦見大量異型組織細胞伴吞噬現象，并見較多核分裂象；闌尾見增生的組織細胞伴有出血。免疫組化，S-100（-），CD1a（-），CD68（+），CD35 灶（+），CD34 血管（+），CD45（+），CD3（+），CD20（+），CD10（-），CD21（-），Ki-67 30%（+），CD30（-），上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）（-），間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）（-），粒酶B 散在（+）（圖1）。病理診斷結果提示：結腸組織細胞肉瘤。

圖1 結腸組織細胞肉瘤患者病理結果

表1 不同時間結腸組織細胞肉瘤患者的實驗室檢查指標

2 討論

組織細胞肉瘤是一種極其罕見的淋巴造血系統惡性腫瘤，在淋巴造血腫瘤中占比﹤1%[1]。在世界衛生組織2016 年修訂的淋巴腫瘤分類中，組織細胞肉瘤屬組織細胞和樹突狀細胞腫瘤大類，并定義組織細胞肉瘤是一種組織細胞惡性增生性疾病，表現出與成熟組織細胞相似的形態和免疫表型特征，有一種或多種組織細胞標志物表達，但不包括急性單核細胞白血病和原始單核細胞肉瘤[2]。組織細胞肉瘤可在任何年齡發病，以成人多見，中位年齡為52 歲，男性患者較女性稍多[3]。大約1/3 的病例發生在淋巴結，而結外的組織細胞肉瘤如胃腸道、脾臟和軟組織，發生率相對較低[4]。

目前對組織細胞肉瘤的診斷主要依靠病理學檢查，從細胞形態學、免疫表型特征進行腫瘤診斷。在組織學上，腫瘤細胞形態較大，呈圓形或卵圓形，細胞質嗜酸性。細胞核大，常為泡狀核，核分裂象形態多樣。常伴有噬血現象，腫瘤細胞可吞噬細胞碎片、淋巴細胞或血細胞等。發生在淋巴結時，腫瘤細胞彌漫性增生，淋巴結正常結構遭到破壞。在電鏡下可見大量溶酶體，但缺少細胞連接，亦無朗格漢斯細胞所具有的Birbeck 顆粒[5]。組織細胞肉瘤的確診僅依靠細胞形態學診斷非常困難，必須通過免疫組化證實。CD68、CD163 陽性是識別腫瘤組織細胞來源靈敏的、特異的標志物，在診斷組織細胞肉瘤中至關重要[6]。

本文介紹1 例原發于結腸的組織細胞肉瘤患者，同時合并噬血細胞綜合征，病例極為罕見，且預后很差，從發病到死亡不足2 個月。該患者術前檢查均未證實疾病性質，影像學及術中腸鏡檢查亦未發現腸道占位性病變，因而增加了疾病診斷難度。遺憾的是，患者在術后第3 天死亡，術后1周病理結果證實結腸組織細胞肉瘤。該病例給了臨床工作者深刻的教訓，對于不明原因的血細胞三系減少、懷疑血液系統疾病者，應積極完善骨髓穿刺，有利于疾病的早期診斷；對于診斷不明、癥狀持續存在、內科保守治療效果欠佳者，早期通過各種途徑尋找病理性依據，可能對早診斷、早治療有益。有研究表明，必要情況下行開腹手術并切除淋巴結活檢，對疾病早期診斷可能有幫助[7]。該患者第一肝門旁及腹主動脈淋巴結增大明顯，因單純保守治療，錯過了手術取淋巴結活檢的最佳時機。對于原因不明的早期噬血細胞綜合征患者，予以抗感染、營養支持及其他對癥治療的同時，應盡早予以依托泊苷+糖皮質激素為基礎的治療方案[8]，抑制炎性因子分泌，保護器官功能。本例患者病情進展迅速，做出噬血細胞綜合征診斷時病情已危重，此時應予以甲潑尼龍和丙種球蛋白沖擊治療[9]，直至病情穩定后再進一步完善顱腦MRI、骨髓穿刺、腦脊液檢查、腸鏡檢查，甚至手術取淋巴結活檢明確診斷。

至今為止，還沒有針對組織細胞肉瘤的標準化治療方案，仍以淋巴瘤的治療方案為主。近年來，研究發現，放療或化療后，與自體造血干細胞移植相結合，可以提高治療效果，但仍需進一步證實[10]。亦有報告顯示，程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）在組織細胞性疾病中的表達率很高，這表明免疫檢查點抑制劑有潛在的治療作用，并且納武單抗（Nivolumab）治療在1 例組織細胞肉瘤患者中獲得了成功[11-12]。以上研究為組織細胞肉瘤患者帶來了新的希望。