三氧化二砷經導管動脈栓塞化療對原發性肝癌患者的治療效果

王朝陽，姚黎程，楊慧

安康市中醫醫院1介入中心，2肝膽外科，陜西 安康 725000

3陜西省康復醫院腫瘤康復科，西安 710065

肝癌包括原發性肝癌和繼發性肝癌，其中原發性肝癌是指原發于肝臟的惡性腫瘤，好發于肝功能損傷人群[1]。原發性肝癌具有起病隱匿、惡性程度高、發病迅速等特點，由于其早期癥狀不明顯，部分患者在確診時已發展為晚期，錯過了最佳手術治療時機，極易導致患者死亡[2]。經導管動脈栓塞化療是目前原發性肝癌的主要治療方法之一，可改善患者的臨床癥狀，清除腫瘤組織，促進患者康復，但單純使用此方法效果有限[3]。三氧化二砷能夠抑制腫瘤細胞生長，近年來受到臨床廣泛關注[4]。有研究顯示，三氧化二砷經導管動脈栓塞化療能夠提高原發性肝癌患者的臨床療效[5]。本研究探討三氧化二砷經導管動脈栓塞化療對原發性肝癌患者的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年6 月至2020 年7 月安康市中醫醫院收治的原發性肝癌患者的病歷資料。納入標準：①符合《原發性肝癌的臨床診斷與分期標準》[6]中原發性肝癌的診斷標準；②經病理檢查確診為原發性肝癌；③入院前未接受過抗腫瘤治療。排除標準：①不符合手術治療指征；②合并其他惡性腫瘤；③意識不清晰。依據納入和排除標準，本研究共納入210 例患者，根據治療方式的不同將患者分為對照組（n=105）和觀察組（n=105），對照組患者予以氟尿苷+奧沙利鉑+吡柔比星經導管動脈栓塞化療，觀察組患者予以氟尿苷+奧沙利鉑+三氧化二砷經導管動脈栓塞化療。對照組中，男60 例，女45 例；年齡25～72 歲，平均（53.06±6.13）歲；有肝炎病史78 例，無肝炎病史27 例；最大腫瘤直徑（7.24±1.31）cm；腫瘤部位：左肝53 例，右肝52 例；臨床分期：Ⅱb 期32 例，Ⅲa 期52 例，Ⅲb 期21 例。觀察組中，男61 例，女44 例；年齡25～71 歲，平均（53.11±6.11）歲；有肝炎病史77 例，無肝炎病史28例；最大腫瘤直徑（7.23±1.28）cm；腫瘤部位：左肝54 例，右肝51 例；臨床分期：Ⅱb 期33 例，Ⅲa 期52例，Ⅲb 期20 例。兩組患者的性別、年齡、肝炎病史、最大腫瘤直徑、腫瘤部位、臨床分期比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者予以氟尿苷+奧沙利鉑+吡柔比星經導管動脈栓塞化療：應用Seldinger 技術，行股動脈穿刺插管至肝動脈，經造影確定腫瘤情況及周圍血管分布情況，插管至肝癌供血動脈；肝動脈灌注1000 mg 氟尿苷、120 mg/m2奧沙利鉑、20 mg 吡柔比星，灌注時間為25 min 以上，常規碘化油栓塞。3 周為1 個療程，共治療3 個療程。

觀察組患者予以氟尿苷+奧沙利鉑+三氧化二砷經導管動脈栓塞化療：灌注前操作步驟與對照組相同，灌注藥物氟尿苷、奧沙利鉑用法用量同對照組，同時予以20 mg 三氧化二砷，常規碘化油栓塞。3 周為1 個療程，共治療3 個療程。

兩組患者介入治療完成后均行常規抗感染、保肝治療。

1.3 觀察指標及評價標準

①臨床療效。采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[7]評價兩組患者的臨床療效。完全緩解：腫瘤病灶完全消失，至少持續1 個月；部分緩解：腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，至少持續1 個月；疾病穩定：腫瘤病灶最大徑之和減少﹤30%或增加﹤20%；疾病進展：腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。②血清腫瘤標志物水平。治療前和治療3 個月后分別采集兩組患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，4000 r/min 離心10 min，離心半徑為8 cm，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清脆性組氨酸三聯體（fragile histidine triad，FHIT）、p16 蛋白水平。③不良反應發生情況。觀察并記錄兩組患者治療過程中的不良反應發生情況，包括心電圖T 波及ST-T 改變、膽紅素異常、白蛋白減少、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為74.29%（78/105），明顯高于對照組患者的51.43%（54/105），差異有統計學意義（χ2=11.748，P=0.001）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者血清FHIT、p16 蛋白水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者血清FHIT、p16 蛋白水平均高于本組治療前，觀察組患者血清FHIT、p16 蛋白水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.3 不良反應發生情況的比較

觀察組患者心電圖T 波及ST-T 改變、膽紅素異常、白蛋白減少、AST 升高、ALT 升高發生率均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.01）。（表3）

表3 兩組患者不良反應發生情況的比較

3 討論

原發性肝癌是由于肝內膽管上皮細胞或干細胞受到刺激導致的癌變，多與肝硬化、病毒性肝炎、遺傳、環境等因素有關。研究顯示，中國每年新增原發性肝癌患者例數占全球55%，且原發性肝癌是中國病死率最高的惡性腫瘤，嚴重威脅患者的生命健康[8-10]。

經導管動脈栓塞化療是通過導管選擇性地使化療藥物栓塞腫瘤血管，達到抗腫瘤目的，臨床療效良好[11]。常規的化療栓塞藥物包括氟尿苷、奧沙利鉑、吡柔比星等，能夠抑制腫瘤發展，緩解患者的臨床癥狀，但會出現惡心、腹瀉、中性粒細胞減少、血小板減少等不良反應，局部動脈灌注還會引起動脈瘤、動脈局部缺血、動脈血栓甚至栓塞等并發癥[12-13]。目前，臨床上單純使用經導管動脈栓塞化療的療效有限，且此法存在一定的不足：①栓塞治療后，患者體內血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平較高，在缺氧環境下易促使腫瘤新生血管生成，增加肝癌復發風險；②若不進行進一步的治療，難以有效控制體內循環腫瘤細胞與肝外轉移灶；③栓塞不徹底，由于腫瘤新生血管生成，無法完全阻斷腫瘤附近門靜脈血液供給，會增加肝癌復發風險；④頻繁進行栓塞介入治療，易對患者造成損傷特別是肝功能損傷，不利于患者預后[14-16]。三氧化二砷，俗稱砒霜，具有抑制含疏基酶活性的作用，可導致腸、腎、肝、心等重要器官充血，甚至肝小葉中心及上皮細胞壞死[17]。三氧化二砷對急性早幼粒細胞白血病具有顯著療效，因此受到臨床廣泛重視，三氧化二砷還可誘導肝癌細胞凋亡，對肝癌具有一定的療效[18-19]。FHIT、p16 蛋白是篩查原發性肝癌的常見生物標志物，對抑制原發性肝癌的發生發展具有重要作用，FHIT 能夠加速腫瘤細胞凋亡，p16 蛋白是一種常見的抑癌蛋白，可抑制腫瘤細胞增殖和轉移[20-21]。本研究結果顯示，觀察組患者的總有效率高于對照組；治療后，兩組患者的血清FHIT、p16 蛋白水平均高于本組治療前，且觀察組高于對照組；觀察組患者各不良反應發生率均低于對照組。表明三氧化二砷經導管動脈栓塞化療能夠提高原發性肝癌患者的臨床療效，改善腫瘤標志物水平，減少不良反應。針對治療過程中可能出現的肝功能損傷，可根據患者具體情況，給予保肝類藥物（如雙環醇、多烯磷脂酰膽堿）或促進肝細胞生長的藥物（如生長因子）或輔酶、維生素等，在治療過程中，需要進行科學、有效的干預，給予患者合理的飲食、心理干預。

三氧化二砷能夠通過調節VEGF 的表達抑制腫瘤新生血管生成，從而抑制肝癌細胞增殖，其與常規經導管動脈栓塞化療藥物協同使用，可加速腫瘤細胞凋亡，減輕栓塞治療對肝功能的損傷，降低不良反應發生率[22]。適量的三氧化二砷可作用于人肝癌細胞HepG2，下調細胞內核基質蛋白表達，促進腫瘤細胞分化；但高濃度的三氧化二砷易誘發機體的全身應激反應，影響治療效果，不利于患者預后[23-24]。因此，在使用三氧化二砷時需注意用量。

綜上所述，三氧化二砷經導管動脈栓塞化療能夠提高原發性肝癌患者的臨床療效，改善腫瘤標志物水平，降低不良反應發生率。