基于CiteSpace 可視化分析乳腺癌鐵死亡的研究現狀△

王曉麗，胡玉蝶，焦方敏，楊爭，胡金輝

湖南中醫藥大學第一附屬醫院乳腺外科，長沙 410007

目前，乳腺癌已經正式取代肺癌，成為全球發病率最高的惡性腫瘤，是主要的女性惡性腫瘤死亡原因[1]，嚴重危害女性身心健康。研究表明，中國乳腺癌的發病率和病死率持續上升，預測這一趨勢直至2030 年仍不停止[2]。因此，尋求乳腺癌治療的新突破迫在眉睫。鐵死亡是一種以鐵依賴機制和脂質過氧化為特征的調控細胞死亡的方式[3]，已經成為促使腫瘤細胞死亡的熱點研究方向。鐵死亡在乳腺癌的治療中發揮著重要作用，有研究表明，鐵誘導劑柳氮吲哚可通過抑制膜Na+依賴性半胱氨酸-谷氨酸交換轉運蛋白系統來增強各種乳腺腫瘤細胞，尤其是低雌激素受體表達的乳腺癌細胞的鐵死亡[4]；而基于外泌體的鐵死亡誘導劑——埃拉斯汀（Erastin）也可以通過促進谷胱甘肽的消耗和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的過量產生來殺滅三陰性乳腺癌細胞[5]。因此，探尋乳腺癌鐵死亡的潛在靶點，發現可以抑制乳腺癌疾病進展的新的治療方法是乳腺癌治療的重要方向。CiteSpace 軟件可以對某一特定領域的文獻進行計量分析，探尋學科的演化和學科發展前沿的特點，并通過一系列可視化圖譜呈現，為進一步研究提供參考[6-7]。本研究基于文獻計量學方法，運用CiteSpace 6.1 R6 軟件對2016—2022 年Web of Science核心數據庫中關于乳腺癌鐵死亡的文獻進行計量分析及可視化呈現，從而對乳腺癌與鐵死亡相關研究的演化趨勢及發展前沿進行分析，為乳腺癌的治療提供新的研究方向，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

文獻數據來源于Web of Science 中社會科學引文索引（Social Sciences Citation Index，SSCI）及科學引文索引擴展版（Science Citation Index Expanded，SCI-Expanded）兩大核心數據庫，檢索主題詞為“breast cancer”“ferroptosis”的文獻，設置時間跨度為1900—2022 年，由于乳腺癌鐵死亡的研究最早出現于2016 年，最終文獻的時間跨度為2016—2022 年；語種為英文。結果共檢索到388 篇文獻，排除綜述、會議摘要、書籍章節、信函、修訂、社論材料等共得到278 篇文獻。

1.2 數據分析

將在Web of Science 中SSCI 及SCI-Expanded兩大核心數據庫檢索到的278 篇文獻以“全記錄與引用的參考文獻”純文本格式導出。采用CiteSpace 軟件對其進行分析，根據研究內容的不同，設置不同的節點，不進行圖譜修剪，運行軟件進行可視化分析。

不同圖譜中的節點分別代表不同的研究內容，節點色階代表內容出現的不同年份，節點間連線代表共現頻次，其中節點大小、色階寬度、線條粗細與頻次相關；而節點和連線的色階代表相應文獻的發表年份[8]。

2 結果

2.1 年發文量情況

將在Web of Science 中SSCI 及SCI-Expanded兩大核心數據庫檢索到的278 篇文獻按發表時間進行統計，見圖1，2016—2018 年關于乳腺癌鐵死亡的相關研究較少，年均發文6.33 篇；2018 年后，發文量逐漸增加，2020 年開始出現明顯增長，2019—2022 年年均發文量增加至64.75 篇，2022 年文獻發表量達到最高值，共125 篇。表明乳腺癌與鐵死亡的相關研究已經受到人們的廣泛關注，成為近年來的研究熱點。

圖1 2016—2022年乳腺癌與鐵死亡相關研究發文量分布圖

2.2 文獻被引頻次情況

采用共被引網絡確定乳腺癌與鐵死亡相關研究的關鍵文獻，網絡節點設定為參考文獻（reference），繪制文獻共被引網絡圖2，圖譜密度為0.0227，節點數為365，連接線為1509，前5 篇被引頻次最高的文獻名稱見表1。其中2017 年Stockwell 等[3]發表的文獻為目前引用頻次最高的論文，表明鐵死亡是一種調節性的細胞死亡方式，其敏感性與許多生物過程的敏感性相關，包括氨基酸、鐵和不飽和脂肪酸的代謝以及谷胱甘肽等的生物合成。

表1 2016—2022 年排名前5 的核心被引乳腺癌與鐵死亡相關研究

圖2 2016—2022年乳腺癌與鐵死亡相關研究被引頻次分析圖譜

2.3 研究國家/地區和機構分布情況

把網絡節點設定為國家（country），繪制發文國家/地區及其合作的網絡共現圖譜，見圖3，圖譜節點數為37，連線數為63，密度為0.0946，結果顯示，全球共有37 個國家開展乳腺癌與鐵死亡相關研究，其中發文量最多的中國，共193 篇，占比69.4%（193/278）；而美國與全球其他國家合作最多，但總體連線零散；各個國家間合作較少。各國科研機構之間合作及發文量的統計見圖4，圖譜節點數為191，連線數為268，密度為0.0148，結果顯示，全球共有191 個機構開展乳腺癌與鐵死亡相關研究，參與全球合作最多的前10 個機構均來自中國，共投稿66 次，排名第一的機構為中山大學，但機構之間的聯系較少，合作較為分散。

圖3 2016—2022年乳腺癌與鐵死亡相關研究發文國家/地區的可視化圖譜

圖4 2016—2022年乳腺癌與鐵死亡相關研究發文機構的可視化圖譜

2.4 關鍵詞共現和聚類分析

關鍵詞是對文章內容的高度概括，可反映文章的研究主題及內容，通過對關鍵詞進行分析，構建關鍵詞共現網絡，得到了節點數254、連線數1237、密度0.0385 的網絡圖譜（圖5）。顯示出熱點關鍵詞有乳腺癌、鐵死亡、細胞凋亡、鐵代謝、納米粒子、氧化應激、脂質過氧化等。近年來鐵死亡是乳腺癌的熱點研究內容，可通過上述途徑誘導腫瘤細胞發生鐵死亡，為進一步開發有效的鐵死亡相關誘導藥物治療乳腺癌提供參考。聚類分析可對文獻的多項指標進行分類統計，根據指標之間的相似度，將文獻進行類別區分[13]。以乳腺癌與鐵死亡為主要研究方向進行聚類分析，得到了聚類模塊化Q=0.4468，平均輪廓值S=0.7384 的關鍵詞聚類圖譜，見圖6，其中Q﹥0.3、S﹥0.7 說明聚類結構顯著、同質性高[6]，圖中可見多個聚類模塊相互重疊，提示各模塊之間聯系相對緊密；乳腺癌與鐵死亡的研究主要集中在10 個方面，頻次從高到低依次為細胞死亡、氧化應激、轉移、光熱療法、基因表達、乳腺、腫瘤微環境、受體、免疫狀態、植物化學成分。

圖5 2016—2022年乳腺癌與鐵死亡相關研究發文關鍵詞共現圖譜

圖6 2016—2022年乳腺癌與鐵死亡相關研究發文關鍵詞聚類圖譜

2.5 研究熱點及發展趨勢分析

為探究以乳腺癌與鐵死亡為關鍵詞的變化趨勢，結合突現詞構建主題演化圖譜見圖7，密度0.0385，節點254，連線1237，可以看出乳腺癌、脂質過氧化、凋亡、細胞死亡仍是2022 年的研究熱點，三陰性乳腺癌、腫瘤微環境、鐵代謝、免疫微環境等是2020—2022 年研究的熱點關鍵詞。

圖7 2016—2022年乳腺癌與鐵死亡相關研究關鍵詞演化圖譜

突現詞是特定時間內詞頻變化率較高的關鍵詞，其在某種程度上可以預測該領域的當前研究及發展前沿的熱點[14]，乳腺癌鐵死亡相關研究的關鍵詞突現圖見圖8，圖中可見，突現詞“鐵”強度為2.85，持續1 年；“谷胱甘肽”強度為1.61，持續1 年；“xct”即胱氨酸/谷氨酸反向轉運蛋白溶質載體家族7 成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）是新出現的突現詞，強度為1.49，持續至2022 年，表明此領域是目前研究的重點方向。目前此領域的發展趨勢主要是集中在腫瘤細胞中，通過多種機制上調SLC7A11 的表達，增強抗氧化機制，有利于腫瘤細胞的生長，同時腫瘤細胞需要攝取足夠多的葡萄糖和谷氨酰胺來滿足抗氧化防御的需求[15]。因此，在葡萄糖或谷氨酰胺的限制條件下，SLC7A11 是否起到抑制腫瘤生長的作用，是后續研究的熱點方向之一。

圖8 2016—2022年乳腺癌與鐵死亡相關研究關鍵詞突現圖

3 討論

本研究通過分析2016—2022 年乳腺癌鐵死亡相關文獻，結果發現，2018 年以來乳腺癌鐵死亡研究的發文量明顯增長，表明近3 年乳腺癌鐵死亡的研究已成為熱點，受到廣泛關注，根據這種發展趨勢，預測未來幾年仍呈上升趨勢。中國在乳腺癌鐵死亡領域發文量居于世界首位，在該領域的中心性位于第2 位，該領域發文量最多的機構為中山大學，發文機構主要集中于綜合性大學及醫學類大學。但國家及機構可視化圖譜均顯示國家之間、機構之間連線較少，合作較為分散，提示中國應加強與乳腺癌鐵死亡中心性強的國家和機構之間的交流，通過取長補短、優勢互補，在這一領域進行更深入的研究。本研究還發現，乳腺癌與鐵死亡相關研究在三陰性乳腺癌、腫瘤微環境、鐵代謝、免疫微環境等方面迅速涌現，最新發展趨勢是xct，發現腫瘤細胞可通過多種機制上調SLC7A11的表達，增強抗氧化反應，有利于腫瘤細胞的生長，相反抑制其表達可抑制腫瘤細胞生長。

鐵死亡的機制及其在乳腺癌治療中的潛在作用正逐步被揭示。鐵死亡是一種以鐵依賴性脂質及ROS 積累為特征的新型細胞死亡類型。腫瘤細胞易受硫醇代謝紊亂的影響，過量鐵引起的氧化應激與癌變相關[16]。通過胱氨酸/谷氨酸反向轉運蛋白，抑制胱氨酸攝取的藥物可抑制腫瘤細胞生長，并在某些條件下誘導鐵死亡[16-17]。與谷胱甘肽結合的藥物以及化學或遺傳物質均會抑制谷胱甘肽的生物合成，抑制腫瘤細胞生長，并誘導細胞鐵死亡[18]。在半胱氨酸或谷胱甘肽代謝的影響下可檢測到ROS 水平升高，易發生氧化應激反應，而抗氧化的治療可防止細胞死亡。研究表明，鐵死亡可由許多抑制劑和誘導劑調節[19]，如鐵誘導劑柳氮吲哚、埃拉斯汀等，可以探討乳腺癌的潛在治療靶點。此外，鐵螯合劑可以通過消耗細胞內鐵含量、抑制DNA 合成來誘導細胞凋亡和氧化應激，從而發揮抗腫瘤作用。鐵螯合劑通過減少細胞內鐵，增強乳腺癌細胞對化療的敏感性[20]。此外，鐵下垂同樣被認為是由放療、化療、靶向治療和免疫治療等多種療法引起的重要細胞死亡機制[11]，研究表明，拉帕替尼和西拉美新聯合使用可通過增加細胞內Fe2+誘導三陰性乳腺癌的鐵下垂[21]；鐵螯合劑地拉羅司可協同增強阿奇霉素和順鉑治療三陰性乳腺癌的療效[20]；以SLC7A11 為靶點的鐵誘導劑與放療結合，可通過增強鐵死亡敏感性，從而增強乳腺癌細胞對放療的敏感性[22]。上述研究結果表明，鐵死亡在乳腺癌治療方面潛力巨大，可為乳腺癌治療提供新策略。

綜上所述，本研究通過CiteSpace 軟件對2016—2022 年鐵死亡在乳腺癌研究領域的相關文獻進行可視化分析，總結了其研究現狀及發展趨勢，結果顯示，乳腺癌鐵死亡可通過誘導劑、抑制劑或聯合化療等治療方式引發，從而抑制腫瘤細胞生長，具有抑制耐藥性和增強抗腫瘤免疫力的特點。多種誘導乳腺癌鐵死亡的藥物已應用于乳腺癌的治療研究中，但仍缺少進一步的臨床試驗研究。但目前誘導乳腺癌鐵死亡是否可以與傳統中醫藥結合發揮協同作用的報道較少，目前研究多闡述中藥活性成分體外誘導乳腺癌細胞發生鐵死亡，集中于三陰性乳腺癌鐵死亡的研究中[23-28]。誘導乳腺癌鐵死亡的中藥活性成分是否可以與中藥湯劑進一步結合仍缺乏更加深入的研究，同時傳統中醫藥是否可與目前常見誘導劑發揮協同作用，誘導乳腺癌鐵死亡，可為未來的研究提供新的思路。