口服托拉塞米與呋塞米在心力衰竭維持治療中療效的比較

高林,王美蓉,陳付成

(1.高密市人民醫院藥學部,山東 高密 261500;2.高密市人民醫院產科,山東 高密 261500;3.高密市人民醫院心內一科,山東 高密 261500)

心力衰竭(heart failure,HF)是多種心臟疾病的嚴重和終末階段,2015年發布的《中國心力衰竭的流行病學概況》[1]提示心衰在我國有著較高的發病率和患病率,并呈不斷增長的趨勢。2019中國住院心衰患者流行性病學調查[2]發現心衰患者出院近1年內因心衰再住院比例為32.8%。多種誘因可導致心力衰竭急性失代償,進而引起水鈉潴留是心衰患者反復入院的主要原因。利尿劑能消除水鈉潴留,緩解心衰患者呼吸困難和水腫等癥狀,是心衰藥物治療的基石。

呋塞米和托拉塞米是心衰治療中廣泛使用的兩種襻利尿。國內研究大多為兩種利尿劑在心衰急性期療效的比較[3-5],尚不明確哪種利尿劑在心衰維持治療期具有更好的療效。本研究立足心衰的維持治療,觀察比較長期口服兩種利尿劑的心衰患者再住院和生活質量情況,以期為心衰患者維持治療期利尿劑的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年4月—2021年7月在我院診斷為心力衰竭成年患者50例。納入標準:符合2014年中國心力衰竭診斷和治療指南[6]推薦心力衰竭診斷標準,且左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)小于50%。排除標準:有襻利尿劑不良反應病史、心動過緩、嚴重低血壓、腎功能不全或僅有左心室舒張功能不全患者。研究方案經本院倫理委員會審批通過,所有患者入組時進行充分告知,并簽署知情同意書。

1.2 研究方法將入組患者采用隨機數字表法分為呋塞米組和托拉塞米組,兩組患者住院時均給予心衰標準治療方案(利尿劑+ACEI/ARB+β受體阻滯劑),出院時每組患者均給予最低劑量利尿劑維持治療(為達到相同利尿效果,呋塞米(江蘇亞邦愛普森藥業有限公司,國藥準字H32021428,規格:20 mg/片)劑量為20 mg·d-1,托拉塞米(南京正科醫藥股份有限公司,國藥準字H20052495,規格:5 mg/片)劑量為10 mg·d-1,其余兩類藥物以病情穩定出院時劑量維持治療。由臨床藥師采用追蹤隨訪研究方法獲取患者相關資料,并分別于出院后2個月、出院后4個月、出院后8個月、出院后12個月對患者生活質量進行問卷評估。隨訪時間截至出院后一年或患者死亡、因其他原因退出研究。

1.3 觀察指標統計兩組患者因心衰再住院率,再住院次數、再住院時間(研究期間第一次入院)、住院天數;統計兩組患者利尿劑相關不良反應發生情況;生活質量評分:采用明尼蘇達心力衰竭生活質量量表(minnesota living with heart failure questionaire,MLHFFQ)中問題2、3、4、5、6、7、12、13組成軀體狀況評分表,問題17、18、19、20、21組成情緒狀況評分表,來評估患者生活質量。其中每個問題回答按照0～5分記分,0代表不受影響,1代表受到很少的影響,5代表受到很大的影響。

2 結果

2.1 一般臨床資料呋塞米組共有23名患者完成隨訪,其中男10例,女13例,平均年齡(71.1±11.4)歲,2名患者因死亡退出隨訪。托拉塞米組共有24名患者完成隨訪,其中男12例,女12例,平均年齡(66.5±9.4)歲,1名患者因死亡退出隨訪。兩組患者年齡、性別組成、基礎心臟疾病、NYHA心功能分級、LVEF、出院時血壓、心率、血尿酸、血肌酐、血鉀方面比較,差異無統計學意義(見表1)。呋塞米組隨訪率完成率92%,托拉塞米組隨訪完成率96%,差異無統計學意義(χ2=0.355,P=0.552)。

2.2 患者再住院率和住院天數與服用呋塞米患者相比,服用托拉塞米患者因心衰再住院的可能性較低,住院天數也較少,差異具有統計學意義(見表2)。Kaplan-Meier生存分析顯示,托拉塞米組患者因心衰累積再住院風險較低,差異具有統計學意義(χ2=4.848,P=0.028,見圖1)。以年齡、性別、NYHA心功能分級和不同利尿劑分別作為自變量,心衰再住院時間為因變量,采用進入法進行多因素COX回歸分析,結果顯示托拉塞米組因心衰再住院風險降低62%(RR=0.38,95%Cl:0.17～0.87,見表3)。

圖1 兩組患者因心衰累積再住院風險比較

表2 患者再住院率和天數比較

表3 患者再住院多因素COX回歸分析

2.3 患者用藥不良反應隨訪期間,呋塞米組共報告低血鉀癥2例、腿抽筋2例,總不良反應發生率13.0%,托拉塞米組共報告低鉀血癥3例、乏力2例、口渴1例、頭暈1例,總不良反應發生率16.7%。兩組患者各種不良反應發生率、總不良反應發生率無統計學意義(見表4)。

表4 患者用藥不良反應發生率比較

2.4 患者生活質量評分出院前兩組患者軀體、情緒狀況評分比較無統計學差異,出院后隨訪過程中兩組患者軀體、情緒評分都有所降低,其中出院后2個月、8個月、12個月隨訪時托拉塞米組軀體評分降低較呋塞米組明顯,差異有統計學意義,但兩組患者情緒狀況評分的變化無統計學差異(見表5)。

表5 患者軀體狀況評分和情緒狀況評分變化比較

3 討論

心力衰竭是心血管疾病進展的終末期,也是疾病防治的最后環節,病死率、再住院率高,患者生活自理能力差,給家庭、社會和公共衛生帶來沉重的負擔。近年來循證醫學證據證實,通過長期標準化藥物治療和多學科隨訪管理能改善患者生活質量、延緩疾病進展、降低再住院率。

自2014年版心衰指南到2018年版心衰指南[7],心衰標準藥物治療觀點發生了較大的改變,但利尿劑(尤其是襻利尿劑)一直都是心衰癥狀管理和消除水鈉潴留的基石,是心衰標準治療中必不可少的治療藥物。但鑒于有限的數據,目前國內外指南都未明確利尿劑對心衰發病率和病死率的影響,也未對襻利尿劑的選擇提供具體推薦意見。

在國外盡管呋塞米和托拉塞米治療成本相當,但大約90%的心衰患者使用的襻利尿劑是呋塞米,這可能是因為呋塞米上市時間較早有大量的臨床治療經驗[8]。盡管如此,目前國外研究數據表明托拉塞米可能是心衰維持治療首選的口服襻利尿劑[9]。國外一項開放標簽研究發現,相較于接受呋塞米治療的患者,接受托拉塞米維持治療心衰患者再住院風險降低52%,減少心衰住院時間[10]。TORIC研究發現,與接受呋塞米或其他利尿劑的心衰患者相比,接受托拉塞米的心衰患者的心功能得到明顯改善和血鉀水平異常的發生率也較低[11]。Muller等[12]發現,與呋塞米相比托拉塞米不僅能改善NYHAⅡ～Ⅳ級心衰患者心功能,還能通過降低患者排尿次數和排尿緊迫度,改善心衰患者的生活質量。本研究比較了托拉塞米和呋塞米在心衰維持治療中的療效,結果顯示:療效方面托拉塞米組患者再住院風險降低62%,且再住院次數、住院天數明顯減少,不良反應發生率與呋塞米組無顯著性差異。生活質量方面,托拉塞米組患者軀體狀況評分改善較呋塞米組有顯著性差異。本研究的結果提示托拉塞米更適合心衰患者的維持治療,這與國外研究結果基本一致。

根據目前研究推測托拉塞米療效優于呋塞米的可能原因有,①藥動學優勢:托拉塞米的利尿作用是呋塞米的2～4倍,體內半衰期和作用持續時間更長,其生物度為80%～100%,且不受食物攝入量的影響。而呋塞米口服吸收不穩定,生物利用度為11%～90%[9];②臨床前和小規模臨床研究已經證實,托拉塞米能夠通過抑制醛固酮釋放和類似于醛固酮拮抗劑樣的受體阻斷作用來下調腎素-血管緊張素-醛固酮系統的活性,進而延緩心衰的進展[13];③研究表明[14-15],托拉塞米抑制Ⅰ型前膠原蛋白羧基末端蛋白酶(PCP),降低心衰患者Ⅰ型膠原合成能力,減少心肌纖維化,逆轉心肌重構。

本研究患者再住院率高于2019年流行病學調查數據,分析原因可能是患者尚未掌握利尿劑的劑量調整,導致病情變化時利尿劑劑量相對不足,難以消除體內水鈉潴留。作為醫師或藥師一定要做好患者教育工作[7],包括正確識別心衰加重的癥狀和體征,做好體重或出入量監測,能根據癥狀或體重變化調整利尿劑劑量并正確識別利尿劑不良反應,以便改善患者生活方式,降低患者再住院率。

綜上,本研究發現在心衰維持治療中托拉塞米療效好于呋塞米,能降低患者再住院風險,降低住院天數,改善心衰患者軀體狀況評分。但限于研究隨訪人群數量偏小,隨訪時間短,結果可能存在一定局限性,尚需多中心隨機雙盲試驗來證實。