Simulink仿真模型在藥物代謝動(dòng)力學(xué)教學(xué)改革中的應(yīng)用

丁國鈺,楊 睿,李慶鑫,郝陽光,李曉秀,胡 蘋,王俊平,金 戈

沈陽醫(yī)學(xué)院:1.藥學(xué)院, 2.公共衛(wèi)生學(xué)院, 4.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院, 沈陽 110034;3.中國科學(xué)院沈陽自動(dòng)化研究所, 沈陽 110016

藥物代謝動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics,簡稱藥動(dòng)學(xué))主要研究藥物在體內(nèi)的量變規(guī)律,采用數(shù)學(xué)方法定量研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄消除的量變特征[1]。藥動(dòng)學(xué)知識廣泛應(yīng)用于臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)中對藥物半衰期、給藥頻率、給藥劑量的確定工作中,也是治療藥物監(jiān)測(Therapeutic Drug Monitoring,TDM)的理論基礎(chǔ)[2]。TDM是用藥動(dòng)學(xué)方法實(shí)現(xiàn)臨床個(gè)體化用藥的重要依據(jù)。目前,TDM工作已經(jīng)進(jìn)入深化和推廣階段,醫(yī)院分級管理規(guī)定三級醫(yī)院必須開展血藥濃度監(jiān)測工作。

在傳統(tǒng)藥理學(xué)理論講授過程中對藥動(dòng)學(xué)部分內(nèi)容的講解僅僅占用2學(xué)時(shí)(共計(jì)90 min)的授課時(shí)間,而這一部分內(nèi)容需要采用動(dòng)力學(xué)原理和數(shù)學(xué)方法進(jìn)行描述和講解,需要向?qū)W生解釋什么是一室模型、二室模型、一級消除代謝動(dòng)力學(xué)等抽象概念,屬于藥理學(xué)與數(shù)學(xué)的交叉學(xué)科內(nèi)容;而醫(yī)學(xué)生普遍缺乏高等數(shù)學(xué)知識的嚴(yán)格培訓(xùn),所以理解起來較為困難,再加上課堂授課時(shí)長的限制,學(xué)生往往很難完全掌握這部分的知識內(nèi)容,更無法將其應(yīng)用于未來的臨床研究工作中。為了解決這一教學(xué)難點(diǎn),亟須開發(fā)一款線上師生互動(dòng)式的數(shù)字仿生藥物代謝動(dòng)力學(xué)系統(tǒng),以輔助學(xué)習(xí)解答關(guān)于藥動(dòng)學(xué)的諸多問題,這將極大地激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣,培養(yǎng)學(xué)生自我學(xué)習(xí)探究的能力。

Simulink是一種內(nèi)嵌于Matlab軟件中的面向多領(lǐng)域仿真模型設(shè)計(jì)的模塊圖式樣的工具軟件,適合于線性系統(tǒng)或非線性系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)建模與仿真[3-4]。應(yīng)用Simulink動(dòng)態(tài)仿真藥物動(dòng)力學(xué)模型,借助Simulink的交互式應(yīng)用功能,可在線修改仿真參數(shù),立刻觀察到修改后的仿真結(jié)果。國內(nèi)曾有研究使用Matlab軟件進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究。例如,楊帆等利用Matlab的inline和nlinfit命令自編程序,擬合效果與3P97軟件相當(dāng),但是其基于代碼編程較為抽象,不適合醫(yī)藥院校學(xué)生開展教學(xué)工作。國內(nèi)藥學(xué)人員受知識結(jié)構(gòu)限制,將Matlab Simulink子模塊應(yīng)用于教學(xué)研究并無先例[5]。

該研究基于Simulink平臺開發(fā)藥代動(dòng)力學(xué)1.0系統(tǒng),界面友好、互動(dòng)性強(qiáng)。目前對部分學(xué)生開放,現(xiàn)就改革內(nèi)容及效果評價(jià)進(jìn)行闡述。

1 Simulink仿真模型簡介

Simulink仿真模型是美國Mathworks公司推出的Matlab軟件內(nèi)的一種可視化仿真工具,已有研究通過Simulink識別藥時(shí)曲線,計(jì)算相關(guān)藥物的重要代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)[6-8]。在使用Simulink時(shí),不需較強(qiáng)的數(shù)學(xué)知識,但需要研究人員能夠通過自己的專業(yè)知識靈活調(diào)用不同模塊并合理地賦值參數(shù)以仿真一個(gè)連續(xù)的動(dòng)態(tài)過程,即使教師沒有Matlab基礎(chǔ)也可根據(jù)該方案所提供的模型復(fù)現(xiàn)該教學(xué)過程。藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化過程符合一級或零級代謝動(dòng)力學(xué)過程,與Simulink特點(diǎn)完美契合,通過調(diào)用積分函數(shù)模塊1/s以及賦值一些消除動(dòng)力學(xué)參數(shù)k0、k10、k12、k21,完成注射給藥一室模型、口服給藥一室模型、注射給藥二室模型、口服給藥二室模型等的曲線仿真任務(wù),以取代原始教科書中較為抽象的圖解說明教學(xué)方式,教改方案中的仿真模型可通過訪問https://github.com/Mark1988NK/Pharmacokinetics免費(fèi)下載使用。同時(shí),為了使學(xué)生更加容易理解多次給藥下的劑量優(yōu)化設(shè)計(jì)、穩(wěn)態(tài)血藥濃度等概念,仿真模型采用最簡單的一室模型、靜脈給藥方案,模擬多次給藥場景。教師不僅可以指導(dǎo)學(xué)生獲得實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)仿真藥時(shí)曲線,而且可以通過改變給藥劑量、給藥頻率等參數(shù),觀察藥時(shí)曲線的實(shí)時(shí)變化,并對各個(gè)曲線圖的變化進(jìn)行理論分析,以解決教學(xué)中學(xué)生對藥動(dòng)學(xué)學(xué)習(xí)的各種疑點(diǎn)。下面對仿真模型所提供的五大模塊進(jìn)行簡要說明。

1.1 一室模型靜脈注射給藥模塊

為了使學(xué)生快速理解Simulink仿真與房室模型概念,考慮到醫(yī)學(xué)院校學(xué)生的學(xué)習(xí)基礎(chǔ),房室模型概念建議從最簡單的注射給藥開始。因?yàn)樽⑸浣o藥,藥物直接入血不經(jīng)過胃腸道吸收,動(dòng)態(tài)過程最為簡單,并且在引入房室模型時(shí)也最好從最簡單的一室模型開始,因?yàn)橐皇夷Ｐ筒簧婕八幬锶胙脑俜植肌＿@樣,藥物直接入血后立即經(jīng)過肝臟、腎臟、大腸的代謝,只涉及k10消除速率常數(shù)。該方案所設(shè)計(jì)的一室模型靜脈注射給藥下的Simulink仿真模型如圖1所示,教師和學(xué)生無須理解Simulink模塊,僅須調(diào)用已經(jīng)設(shè)計(jì)好的模塊并修改k10參數(shù)即可完成仿真。這里k10初始值設(shè)定為0.03,即t1/2=0.69/0.03=23 min,這里可以告訴學(xué)生每一種藥物根據(jù)自身結(jié)構(gòu)不同以及不同的人服用該藥物會有不同的k10,教師課上或者學(xué)生課下均可以通過修改k10參數(shù),Simulink實(shí)時(shí)地反饋藥時(shí)曲線仿真效果圖,將抽象的房室模型形象地展示給學(xué)生,以激發(fā)學(xué)生的探索欲與學(xué)習(xí)動(dòng)力。

圖1 一室模型靜脈注射給藥下的Simulink仿真模型流程圖

1.2 一室模型口服給藥模塊

在一室模型注射給藥的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步引入藥物的吸收過程,即一室模型口服給藥過程。相對一室模型靜脈注射給藥模塊,這里引入口服吸收速率常數(shù)k0,初始值設(shè)定為0.02。這里可以告訴學(xué)生每一種藥物根據(jù)自身結(jié)構(gòu)、劑型以及不同的人服用,該藥物會有不同的k0,教師課上或者學(xué)生課下均可以通過修改k0參數(shù)驗(yàn)證自己的假設(shè)。這里的中央室為人的循環(huán)血液系統(tǒng),為一室模型。藥物通過消化道吸收入血,同腎臟、腸道的排泄形成一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡過程,最終產(chǎn)生藥物入血濃度與時(shí)間的不斷變化過程,即藥時(shí)曲線。學(xué)生通過修改k0、k10參數(shù),Simulink實(shí)時(shí)地反饋藥時(shí)曲線仿真效果圖,輔助學(xué)生理解達(dá)峰時(shí)間tmax,藥物半衰期t1/2等概念。

1.3 二室模型靜脈給藥模塊

在一室模型介紹的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步引入二室模型,但是依然以較為簡單的注射給藥方式切入教學(xué)內(nèi)容。二室模型較一室模型增加了周邊室。采用傳統(tǒng)教學(xué)方法的教師會告訴學(xué)生房室模型僅僅是一種數(shù)學(xué)方法的抽象過程,而這往往讓學(xué)生產(chǎn)生困惑;而以Simulink向?qū)W生形象、動(dòng)態(tài)化地展示這種數(shù)學(xué)抽象過程,讓學(xué)生深刻體會學(xué)科交叉的優(yōu)勢。

1.4 二室模型口服給藥模塊

在學(xué)生理解一室模型靜脈注射給藥模塊、一室模型口服給藥模塊和二室模型靜脈給藥模塊后,最終向?qū)W生展示口服給藥的二室模型動(dòng)態(tài)過程(如圖2所示)。這一過程不僅包含了藥物消化道吸收速率常數(shù)k0,藥物消除速率常數(shù)k10,還包含中央室(一室)同周邊室(二室)之間的轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)k12、k21的初始值分別設(shè)定為0.05、0.03。教師可以告訴學(xué)生每一種藥物根據(jù)自身結(jié)構(gòu)以及不同的人服用,會產(chǎn)生不同的表觀分布容積Vd,即藥物的組織穿透能力。對應(yīng)于該藥物會有不同的k12、k21,教師課上或者學(xué)生課下均可以通過修改這些參數(shù),通過Simulink實(shí)時(shí)地反饋藥時(shí)曲線仿真效果圖,獲得藥物的吸收、一室、二室、累積代謝藥時(shí)曲線圖。

圖2 二室模型口服給藥下的Simulink仿真模型流程圖

1.5 一室模型連續(xù)注射給藥模塊

基于Simulink平臺所開發(fā)的藥代動(dòng)力學(xué)2.0系統(tǒng)目前也囊括了多次給藥子模塊。通過靜脈注射多次給藥的方案可以快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,也可以調(diào)節(jié)參數(shù)修改給藥策略。如增加給藥頻率和給藥劑量,實(shí)時(shí)觀察藥時(shí)曲線變化,輔助教師講解穩(wěn)態(tài)血藥濃度、靶濃度、峰濃度、谷濃度、波動(dòng)度等概念,進(jìn)一步讓學(xué)生理解首劑加倍給藥策略。如圖3向?qū)W生展示了改變給藥頻率和給藥劑量對穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響。

圖3 一室模型連續(xù)注射給藥下的Simulink仿真模型流程圖

2 Simulink仿真模型的教學(xué)改革實(shí)施方案

教學(xué)改革所依托的教材為人民衛(wèi)生出版社2018年出版的楊寶峰主編的第九版《藥理學(xué)》。在第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)理論教學(xué)過程中穿插模型介紹,其整體教學(xué)思路如圖4所示。由于Simulink嵌合在Matlab軟件內(nèi),教師必須于課前提前安裝Matlab軟件。課上下載該教改方案所提供的兩個(gè)slx文件和一個(gè)參數(shù)文本,并對Simulink展開簡單描述以激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣。以上方案部署與知識背景介紹可于10 min內(nèi)完成。然后,教師依據(jù)教材章節(jié)分布,介紹藥物的吸收(A)、分布(D)、代謝(M)、排泄(E)等基本概念。在房室模型的介紹過程中,引入方案所提供的Simulink仿真模型slx文件1。先從最基礎(chǔ)的一室模型注射給藥開始介紹,循序漸進(jìn)地引入一室模型口服給藥、二室模型注射給藥以及口服給藥,讓學(xué)生體會口服給藥與注射給藥區(qū)別的同時(shí),更加形象化地理解什么是房室模型以及一室模型與二室模型的區(qū)別。之后教師讓學(xué)生觀察模型仿真所產(chǎn)生的血藥濃度分布曲線,講解達(dá)峰時(shí)間、藥物的半衰期、消除速率常數(shù)等藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù),并告訴學(xué)生Simulink具有交互性,可通過修改k0、k12、k21、k10等參數(shù)改變血藥濃度分布曲線。在藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化章節(jié)的講解過程中,涉及多次給藥策略,引入方案所提供的Simulink仿真模型slx文件2,通過交互式地修改給藥頻率、給藥劑量,讓學(xué)生理解負(fù)荷給藥、穩(wěn)態(tài)血藥濃度影響因素等重要概念。課后利用第二課堂指導(dǎo)學(xué)生安裝Matlab,訪問教師所提供的模型鏈接,下載slx文件,仔細(xì)體會藥物在體內(nèi)的ADME過程,撰寫心得體會并完成課后習(xí)題。

圖4 Simulink仿真模型應(yīng)用于藥物代謝動(dòng)力學(xué)教學(xué)過程改革方案

3 教學(xué)改革評價(jià)與分析

3.1 研究對象與方法

選取2022年8—12月在沈陽醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)藥理學(xué)課程的2020級麻醉醫(yī)學(xué)專業(yè)1班的學(xué)生為對照組(n=30),2020級麻醉醫(yī)學(xué)專業(yè)2班的學(xué)生為試驗(yàn)組(n=30)。對照組和試驗(yàn)組均通過傳統(tǒng)教師授課的方式進(jìn)行學(xué)習(xí),但是試驗(yàn)組進(jìn)一步執(zhí)行Simulink仿真模型輔助的教學(xué)改革實(shí)施方案進(jìn)行補(bǔ)充教學(xué)。對試驗(yàn)組學(xué)生進(jìn)行匿名問卷調(diào)查以評價(jià)教學(xué)效果,回收問卷30份,問卷回收率100%。問卷調(diào)查設(shè)計(jì)根據(jù)Tang等開發(fā)的問卷調(diào)查表[9],包括課程評價(jià)和自我能力評價(jià),共計(jì)14項(xiàng)指標(biāo)。同時(shí),教學(xué)效果客觀指標(biāo)采用形成性評價(jià)的方式,包含20道選擇題與1道主觀題,答題時(shí)間限定在30 min以內(nèi)。

3.2 教學(xué)效果評價(jià)

4 討論

抽象的概念往往讓人迷惑,枯燥的講解往往不如一個(gè)例子更加生動(dòng)。近些年來的疫情防控,給傳統(tǒng)教學(xué)帶來了巨大挑戰(zhàn),時(shí)刻提醒每一位一線教師要注重創(chuàng)新,迎接挑戰(zhàn),看不見學(xué)生但要吸引學(xué)生,激發(fā)學(xué)生的內(nèi)在興趣學(xué)習(xí)知識。藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)內(nèi)容屬于藥理學(xué)開篇重要的基礎(chǔ)章節(jié),是學(xué)生認(rèn)識藥物與人體相互作用的第一堂課,后期學(xué)生還要繼續(xù)在臨床藥理學(xué)、生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)中學(xué)習(xí)更加復(fù)雜的生理藥動(dòng)學(xué)、群體藥動(dòng)學(xué)等數(shù)學(xué)模型。然而,醫(yī)學(xué)院校的學(xué)生數(shù)學(xué)知識薄弱,很難理解該部分內(nèi)容,因此尋找一種合適的教學(xué)手段至關(guān)重要。中國藥科大學(xué)藥學(xué)院教學(xué)團(tuán)隊(duì)曾提出利用第二課堂應(yīng)用JoVE科教視頻數(shù)據(jù)庫于藥物代謝動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)之中,以彌補(bǔ)教學(xué)短板,提高學(xué)生解決實(shí)際問題的能力[10]。重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院教學(xué)團(tuán)隊(duì)曾提出基于Excel的藥物動(dòng)力學(xué)求解模板程序,以改進(jìn)藥物動(dòng)力學(xué)的教學(xué)思路,教學(xué)效果明顯[11]。

常用于藥物代謝動(dòng)力學(xué)課程教學(xué)的免費(fèi)計(jì)算機(jī)軟件主要有Excel、ADAPT、3P87和PKSoler,付費(fèi)軟件主要有WinNonlin、Kinetica和DAS[12],然而引進(jìn)Matlab的Simulink模塊于藥物代謝動(dòng)力學(xué)的教學(xué)過程尚未見報(bào)道,更無前人進(jìn)行過教學(xué)評測比較。Simulink模塊以其簡單的模塊搭建風(fēng)格見長,不同于以往任何藥物代謝動(dòng)力學(xué)軟件,無需使用者較深的編程與數(shù)學(xué)基礎(chǔ)即可搭建出房室模型,甚至生理藥動(dòng)學(xué)模型,更適合醫(yī)藥院校教師和學(xué)生使用,激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)熱情。教學(xué)過程中筆者也發(fā)現(xiàn),部分學(xué)生在理解了二室模型的搭建思路后,甚至能夠獨(dú)立搭建三室模型并相互討論。筆者將搭建好的模型發(fā)布在網(wǎng)上供各位教師一同探討學(xué)習(xí),僅作為一種新的教學(xué)理念進(jìn)行嘗試。

然而,展示擬合藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程的方法及其教學(xué)實(shí)現(xiàn)是非常復(fù)雜的。實(shí)際教學(xué)過程往往面臨主觀因素和客觀因素的雙重困擾:一是Matlab軟件非常龐大,多達(dá)20 G空間的軟件,安裝在學(xué)校電腦上非常耗時(shí),需要教師提前部署,很多學(xué)生自行安裝也會望而卻步;二是Simulink雖然有其通過簡單拖拽模塊搭建模型的天然優(yōu)勢,但是對于多次給藥模型的實(shí)現(xiàn),尚無合理解決方案,目前教學(xué)團(tuán)隊(duì)只引入了靜脈注射單室模型的多次給藥方案,而對于口服二室等較為復(fù)雜的多次給藥模型尚須探究。

目前,沈陽醫(yī)學(xué)院針對藥理學(xué)中藥物代謝動(dòng)力學(xué)部分的教學(xué)改革尚處于探索階段,改革暫時(shí)設(shè)在了麻醉班的小班授課中,對于不同專業(yè)特別是藥學(xué)專業(yè)的學(xué)生,筆者也將進(jìn)一步通過問卷調(diào)研的形式跟進(jìn)研究,相信通過不斷嘗試和學(xué)生的反饋,不斷更新Simulink模型和教師授課方式,這種新的教學(xué)方法將會得到廣大師生的認(rèn)可。