1例以肝衰竭為首發表現的IgG4相關疾病患者6年診治隨訪

王楠 張鵬飛 陳麗 譚友文

a.箭頭所示為治療前胰腺病變;b.箭頭所示為治療后胰腺病變;c.箭頭所示為治療前膽管病變;d.箭頭所示為治療后膽管病變

a.中度以上界面性肝炎(HE染色,×200);b.肝細胞淤膽(HE染色,×200);c.CD38+免疫組化(×200);d.IgG4免疫組化(×200)

患者,女性,71歲,因“乏力納差尿黃1周”于2017年2月18日入院治療。20余天前體檢結果顯示:TBil 14.0 μmol/L、ALT 17 U/L、AST 21 U/L、ALP 50 U/L、GGT 25 U/L。1周前患者出現乏力、納差、尿黃癥狀,病初未重視,癥狀迅速加重后于當地查肝功能明顯異常轉至我院。既往病史:否認肝炎病史,無飲酒史,否認近期肝損藥物史。查體:神志清,皮膚鞏膜中度黃染,腹部平坦,中上腹有壓痛,無反跳痛及肌緊張,墨菲征陰性,肝脾未觸及,移動性濁音陰性。肝功能顯示:TBil 155.9 μmol/L、DBil 85.8 μmol/L、IBil 70.1 μmol/L、ALT 287 U/L、AST 260 U/L、ALP 446 U/L、GGT 809 U/L。血常規顯示:WBC 4.44×109/L、Hb 142 g/L、PLT 210×109/L。凝血功能檢查顯示:PT 40.7 s、PTA 18.1%、INR 4.42。血尿淀粉酶無異常。鐵蛋白906.8 ng/mL,甲胎蛋白、癌胚抗原及CA199均正常。病毒性肝炎標志物均陰性。ENA系列、肝抗原譜、ANCA均陰性,IgG 23.29 g/L(8.0～17.0 g/L),IgG4 11.3 g/L(<2.01 g/L)。腹部彩超提示胰腺形態增大,肝內膽管擴張,膽總管擴張。

入院后予谷胱甘肽、異甘草酸鎂、亮菌甲素、熊去氧膽酸膠囊護肝退黃治療后,病情仍迅速進展,2月22日復查肝功能:TBil 194.1 μmol/L、ALT 262 U/L、AST 187 U/L、ALP 463 U/L、GGT 829 U/L。考慮亞急性肝衰竭,建議患者立即行人工肝或肝臟移植治療,但患者因經濟困難拒絕。后查腹部CT提示:脾腫大,胰腺及胰周改變伴肝內、外膽管擴張,考慮胰腺炎性改變(自身免疫性胰腺可能),胰頭占位待除外(圖1)。

患者于3月6日行B超引導下肝臟穿刺活檢術,未等待病理結果,3月7日即予以醋酸潑尼松龍片0.6 mg/(kg·d) 抗炎治療。1周后,病理科回報肝臟穿刺結果(圖2):中度以上界面性肝炎,碎屑樣壞死及橋接樣壞死,肝細胞內顯著的膽色素沉積,匯管區淋巴細胞及漿細胞浸潤,纖維組織增生并形成纖維條索分隔肝小葉,考慮自身免疫性肝炎(G2-3 S2)。結合病理結果待肝功能好轉后,將醋酸潑尼松每周減少5 mg至5 mg/d,同時聯合硫唑嘌呤50 mg/d維持治療6年,持續隨訪肝功能、IgG、IgG4均正常(圖3、圖4、表1),患者未出現激素相關不良反應。

表1 肝功能及IgG4變化

圖3 肝功能變化趨勢圖

圖4 IgG4及IgG變化趨勢圖

討論IgG4相關疾病(immunoglobulin-G4 related disease,IgG4-RD)是一種同時或連續累及身體多個器官的慢性、進行性炎癥伴纖維化的疾病,優先累及胰腺、唾液腺、膽道、腎和肺[1],肝臟受累的情況目前仍不明確[2]。部分患者病情可能十分兇險,例如蔣黎等[3]曾報道一例IgG4相關性自身免疫性肝炎(immunoglobulin G4-associated autoimmune hepatitis,IgG-AIH)患者,以亞急性肝衰竭起病;陳慶靈等[4]報道一例IgG4相關性硬化性膽管炎患者,停用激素后迅速引起肝衰竭而行肝臟移植。

目前關于此類病例報道少見,本例是一例以亞急性肝衰竭為首發表現的IgG4相關疾病患者。依據《肝衰竭診治指南(2018年版)》[5],該患者確診為亞急性肝衰竭。依據2011年自身免疫性胰腺炎(autoimmunepancreatitis,AIP)國際診斷標準[6]確診為Ⅰ型自身免疫性胰腺炎。依據1999年修訂的AIH綜合診斷積分系統[7]對該患者進行評分,治療前17分(女性,2分;ALP與正常上限倍數/AST與正常上限倍數<1.5,2分;IgG/正常值為1.0～1.5,1分;病毒性肝炎標志物陰性,3分;藥物史陰性,1分;無飲酒史,2分;肝組織界面性肝炎,3分;主要為淋巴-漿細胞浸潤,1分;合并免疫性胰腺炎,2分),確診合并自身免疫性肝炎。關于IgG4-AIH的診斷,依據Nakanuma等[8]提出的新診斷標準:IgG4>135 mg/dL,肝穿刺標本IgG4陽性漿細胞≥10/HPF,存在慢性肝炎伴帶狀及橋接性壞死等表現,同時或先后出現其他器官累及表現,該患者滿足上述診斷標準中的3條,故IgG4-AIH為可能診斷。

本病例存在的疑問是此次突然出現的肝衰竭是否與AIP相關,因為相當比例的AIP患者會伴有肝功能的異常[9],且其中20%～30%表現出與IgG4-AIH相似的病理表現[10, 11]。遺憾的是,本例患者肝組織病理未見大量IgG4陽性漿細胞浸潤,可能原因如下:①肝穿刺標本范圍有限,無法代替整個肝臟情況,而IgG4陽性漿細胞更易出現于門脈區;②該患者肝活檢前曾輸注異甘草酸鎂,其有一定的類激素樣作用,可能存在一定的影響。但無論該患者屬于何種類型都值得臨床醫生警惕,IgG4相關疾病伴隨肝功能異常時病情可能會十分兇險,可以肝衰竭為首發表現。另外,激素可能存在最佳使用時間,充分權衡利弊情況下盡早使用激素可能會讓患者更加受益,避免使用人工肝及肝臟移植等昂貴治療措施。

關于IgG4-AIH目前存在諸多爭議,如IgG4-AIH是AIH的一種亞型還是屬于系統性IgG4-RD的肝臟受累表現。Kang等[12]認為在沒有發現多器官受累和席紋狀纖維化的證據時,IgG4-AIH是AIH亞型的可能性高于IgG4-RD。而Nakanuma等[8]則認為IgG4-AIH歸為IgG4-RD的肝臟表現,不屬于經典AIH的亞型。此外關于IgG4-AIH的診斷標準尚不統一,主要爭論焦點是IgG4陽性漿細胞數目/HPF和IgG4/IgG。Umemura團隊以IgG4陽性漿細胞數目≥10/HPF作為診斷標準時,60例AIH患者中只有2例(3.3%)符合IgG4-AIH[13]。而日本學者Chung等[14]以≥5/HPF作為診斷標準時,比例則提升至34.6%。

如何提高該疾病的診斷率是未來的研究熱點。目前確定的是IgG4-AIH免疫細胞類型是以CD3+T細胞、CD20+B細胞、CD38+漿細胞浸潤為主,與經典AIH患者比較差異具有統計學意義(P<0.05)。部分研究表明IgG4-AIH組的AST水平及IgG水平顯著高于經典AIH組[15],對激素的反應明顯優于經典AIH[16],以及血清HLA分型有助于鑒別兩者[10],但這些發現需要更多的數據來證明。

此外關于IgG4-AIH的臨床病程目前尚不清楚,部分隊列研究表明IgG4-AIH患者肝臟相關事件和死亡的發生率遠低于經典AIH組[17],但這些隊列研究大多存在病數過少的缺陷,未來需要更大規模的隊列研究加以驗證。總而言之,關于IgG4-AIH仍存在諸多的疑團,相關問題有待進一步深入研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。