不同年齡非酒精性脂肪性肝病合并急性藥物性肝損傷患者的臨床特點(diǎn)分析

張思敏 袁乙富 吳小溪 杜晟楠 曹勤 蔣元燁

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是臨床最常見的慢性肝病之一。可以發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎(non alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化甚至肝癌[1]。在我國(guó),NAFLD患病率達(dá)29.81%,已成為我國(guó)第一大肝病,嚴(yán)重危害人民健康,為社會(huì)帶來(lái)巨大的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI) 是指由各類藥物、生物制劑、中草藥保健品等所誘發(fā)的肝損傷,約占急性肝炎的10%[3,4]。我國(guó)DILI發(fā)病率為23.8/10萬(wàn),高于歐美地區(qū)[5]。NAFLD患者發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的4倍[6,7]。本研究觀察NAFLD合并急性DILI的相關(guān)臨床特點(diǎn),為臨床深入開展NAFLD合并急性DILI的發(fā)病機(jī)制及臨床診治提供臨床依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

以2020年1月至2022年6月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院明確診斷為NAFLD合并急性DILI的住院及門診治療的68例患者為研究對(duì)象。所有患者在接觸可疑藥物1月之內(nèi)均肝功能正常。

納入標(biāo)準(zhǔn):①參照《非酒精性脂肪肝防治指南(2018年版)》[8]推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為NAFLD;②根據(jù)藥物性肝損傷診治指南(2015年)[3]推薦的RUCAM因果關(guān)系量表評(píng)分,RUCAM≥3分。RUCAM評(píng)分>8分為極可能,6-8分為很可能,3-5分為可能。

排除標(biāo)準(zhǔn):其他肝臟疾病如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、膽汁淤積型肝病、肝癌等,其他自身免疫性疾病、甲狀腺疾病等,其他導(dǎo)致脂肪肝的疾病。

本研究通過(guò)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(PTEC-R-2020-29-1)。

二、研究方法

收集所有患者相關(guān)臨床資料,包括性別、年齡、住院時(shí)間、用藥史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者RUCAM評(píng)分

68例患者RUCAM評(píng)分結(jié)果為:極可能2例(2.9%)、很可能31例(45.6%)、可能35例(51.5%)。

二、患者年齡分布

68例患者中,男性32例,女性36例,年齡(60.2±13.2)歲,青中年組(年齡<60歲)24例(35.29%),老年組(年齡≥60歲)44例(64.71%),構(gòu)成比例為1∶1.83。

三、導(dǎo)致患者肝損傷藥物構(gòu)成

由表1可見,肝損傷藥物構(gòu)成居前五位依次為心血管系統(tǒng)藥物、非甾體抗炎藥、抗痛風(fēng)藥物、糖尿病藥、抗腫瘤藥,其他依次為中藥制劑、免疫抑制劑、抗生素、激素類藥、抗結(jié)核藥及鎮(zhèn)靜藥。其中心血管系統(tǒng)使用藥物中,他汀類使用人數(shù)最多為33人(48.53%)。

表1 導(dǎo)致急性DILI的藥物占比

四、患者使用藥物數(shù)量

入組患者中只服用一種藥物的有38例,其中青中年組有17例(70.83%),老年組有21例(47.73%)。同時(shí)服用兩種用藥的有24例,其中青中年組5例(20.83%),老年組19例(43.18%)。同時(shí)服用3種及以上用藥的有6例,其中青中年組有2(8.33%)例,老年組有4例(9.09%)。

五、患者基礎(chǔ)疾病

由表2可見,在青中年組中,患有基礎(chǔ)疾病較多的是心血管系統(tǒng)疾病及感染性疾病,而在老年組中,心血管系統(tǒng)疾病和感染性疾病外,還包括內(nèi)分泌疾病;而腫瘤疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神類疾病在兩組中均相對(duì)較低。

表2 2組患者基礎(chǔ)疾病分布[例 (%)]

六、患者肝功能情況

由表3可見,絕大多數(shù)患者都表現(xiàn)為輕度肝功能損傷。ALT超過(guò)10倍正常值上限(ULN) 6例(8.82%),γ-GT超過(guò)2.5×ULN 16例(23.53%)。對(duì)所有患者DILI的臨床嚴(yán)重程度評(píng)估,1級(jí)(中度)65例(95.59%),2級(jí)(中度)2例(2.94%),3級(jí)(重度)1例(1.47%)。

表3 68例患者肝功能情況(例)

由表4可知,青中年組ALT高于老年組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),而兩組的AST、ALP、γ-GT、TBil、DBil、TP、Alb、CHE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 2組患者肝功能比較[M(QR)]

七、患者血脂情況

由表5可知,兩組患者膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白E(Apo E)、脂蛋白a(LpA)、游離脂肪酸(FFA)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。青中年組高密度脂蛋白(HDL)、載脂蛋白A(Apo A)指標(biāo)均低于老年組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),青中年組載脂蛋白B(Apo B)指標(biāo)高于老年組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 2組患者血脂比較

八、患者腎功能與血糖情況

大部分青中年組尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、尿酸(UA)、血糖(FPG)均正常,分別有2例、0例、5例、7例高于正常值;同樣,大部分老年組BUN、Cr、UA、FPG均正常,分別有7例、1例、5例、18例高于正常值。2組患者的BUN、Cr、UA、FPG差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者腎功能、血糖比較

九、患者血常規(guī)情況

青中年組中性粒細(xì)胞(N)低于老年組,淋巴細(xì)胞(L)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)均高于老年組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、單核細(xì)胞(MO)、嗜酸細(xì)胞(EO)、嗜堿細(xì)胞(BA)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白(HGB)兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。見表7。

表7 2組患者血常規(guī)比較

討 論

由于我國(guó)人口基數(shù)龐大,臨床藥物種類繁多,人群不規(guī)范用藥較為普遍,公眾對(duì)藥物安全問(wèn)題和 DILI 的認(rèn)識(shí)還不夠,導(dǎo)致 DILI 發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[3]。研究顯示,目前市場(chǎng)上有超過(guò)1000余種潛在的肝毒性藥物,許多草藥和膳食補(bǔ)充劑也可以引起肝損傷[9-14]。NAFLD大多發(fā)生在肥胖或超重的個(gè)體,與代謝綜合征密切相關(guān)[15],因此使用易致肝損傷藥物的概率更大,肥胖NAFLD患者使多種藥物治療也是導(dǎo)致NAFLD合并DILI的因素之一[7]。

本研究中,導(dǎo)致NAFLD合并DILI患者的肝損傷藥物前五位依次為心血管系統(tǒng)藥、非甾體消炎藥、抗痛風(fēng)藥、糖尿病藥、抗腫瘤藥。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究顯示,引起急性肝損傷的最常見藥物主要為傳統(tǒng)中藥或草藥和膳食補(bǔ)充劑(26.81%)、抗結(jié)核藥物(21.99%)、抗腫瘤藥和免疫調(diào)節(jié)劑(8.34%)、抗感染藥(6.08%)[5]。在歐美國(guó)家,引起DILI排名前幾的藥物依次為NSAID、抗感染藥、草藥、膳食補(bǔ)充劑等[16]。本研究中服用包括他汀類藥物在內(nèi)的心血管系統(tǒng)藥物導(dǎo)致的DILI排在首位,與國(guó)內(nèi)外報(bào)道略有不同,這可能與入組的絕大多數(shù)為老年住院患者相關(guān)。此外發(fā)現(xiàn),NAFLD合并急性DILI患者中以老年人多見,青中年組絕大部分為只服用一種藥物的患者,老年組同時(shí)服用一種及兩種藥物者居多,與老年人合并較多基礎(chǔ)疾病一致。

NAFLD合并DILI患者多表現(xiàn)為輕度肝功能損傷,損傷程度與年齡無(wú)直接相關(guān)性,大多數(shù)患者的表現(xiàn)較輕,有些患者甚至沒(méi)有癥狀,停止使用肝毒性藥物后,肝功能可以迅速改善。因此,早期發(fā)現(xiàn)肝功能異常和及時(shí)停藥至關(guān)重要[17,18]。青中年組HDL、Apo A低于老年組,而Apo B指標(biāo)高于老年組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。越來(lái)越多的文獻(xiàn)支持NAFLD是代謝綜合征的表現(xiàn)之一,NAFLD常伴隨血脂的異常,可以表現(xiàn)為FFA升高、三酰甘油以及膽固醇升高[19]。本研究老年組患者大部分合并冠心病且服用他汀類藥物。此外,老年組合并感染性疾病的人數(shù)明顯多于中青年組,所以青中年組N低于老年組,L、PLT高于老年組。

本研究發(fā)現(xiàn),NAFLD患者尤其是老年NAFLD患者并發(fā)急性DILI的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高,肝功能極易受其他藥物影響,特別是長(zhǎng)期服用他汀類藥物、非甾體消炎藥、糖尿病藥物的患者,需長(zhǎng)期隨訪肝功能、血脂等指標(biāo)以指導(dǎo)用藥,避免發(fā)生藥物性肝損傷的可能。本研究存在一定的局限性,因?yàn)槭菃沃行牡呐R床回顧性研究,樣本量偏少,可能存在一定的偏倚,今后應(yīng)進(jìn)行多中心大樣本的研究,以進(jìn)一步了解NAFLD患者合并DILI的臨床特點(diǎn)及相關(guān)的作用機(jī)制,為指導(dǎo)NAFLD患者服用藥物提供依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。