基于因子分析和隱結構探討纖維化性間質性肺疾病的癥—證規律

吳聰 羅成 王玉光

纖維化性間質性肺疾病(fibrosing interstitial lung disease,F-ILD)是一組以肺纖維化為主要病變特征的異質性疾病,是大多數間質性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)的轉歸[1]。既往研究表明與ILD的病因相比,影像學或組織病理學是否存有纖維化對患者的預后影響更為顯著,不可逆的纖維化會導致肺臟結構破壞和功能喪失,出現呼吸衰竭甚至死亡[2]。相關研究表明中醫藥可改善F-ILD患者的咳痰喘等癥狀,提升患者的生存質量,在診治F-ILD時具有獨特的優勢[3]。

傳統醫學診治重在辨證,中醫辨證的準確性與臨床療效密切相關,因此明確F-ILD的證素分布有助于中醫藥診治方案的制定,提高臨床療效?！兜は姆ā吩?“欲知其內,當以觀乎外,診于外者,斯以知其內。蓋有諸內者,必形諸外?！眰鹘y醫學基于“見外察內”的學術思想,通過觀察臨床癥狀、舌脈等外在表現歸納總結疾病的證候要素(病位證素、病性證素),從而明確疾病發生發展的本質。本團隊前期通過研究F-ILD患者咳痰喘的特點,據此制定了中醫癥候量表,但對本病病因病機研究尚未清晰,故本研究基于前期的F-ILD中醫癥候量表進一步調整,通過采集F-ILD患者四診信息,運用因子分析和隱結構等算法,歸納總結F-ILD癥—證規律從而闡述F-ILD的病機,為臨床提供新的診治思路。

1 資料與方法

1.1 數據資料來源

病例來源于2016年1月1日至2022年1月1日于北京中醫中醫院呼吸科門診就診及病房收治的F-ILD患者,共268例患者數據納入本研究,其中男性168例,女性100例。年齡范圍為29～93歲,平均年齡為(66.53±11.07)歲。

1.2 診斷標準

參照2013年ATS/ERS修訂的IIP國際多學科新分類標準的非IPF的間質性肺疾病[4],具體標準如下:(1)臨床明確診斷為某一種間質性肺疾病,IPF的診斷參照2018年Fleichner學會發表的特發性肺纖維化診斷標準[5],結締組織疾病參考各自的分類標準明確診斷,干燥綜合征、系統性硬化癥、類風濕關節炎等均采用相應的國際通用診斷標準進行診斷[6-8]。(2)運用胸部高分辨率CT(high resolution,HRCT)檢測肺纖維化,具體表現:網格影伴牽拉性支氣管擴張,伴或不伴蜂窩影[9]。

1.3 納入標準

(1)符合F-ILD診斷標準,病例資料及診斷報告詳實;(2)年齡18歲以上;(3)患者知情并自愿加入本項研究。

1.4 排除標準

(1)妊娠期或哺乳期婦女;(2)心功能不全、肝腎功能異常、造血系統、腫瘤等嚴重合并癥;(3)有精神病病史和溝通困難的患者;(4)存在活動性感染的臨床證據,例如急性支氣管炎、肺炎等;(5)拒絕配合量表信息采集或組織病理學報告資料不全的患者。

1.5 中醫四診信息采集表制定

基于前期臨床觀察研究及相關文獻[10],參照《中藥新藥臨床研究指導原則(2002年版-試行)》、《中醫臨床常見癥狀術語規范》綜合制定F-ILD患者中醫四診信息采集表[11-12],其具體內容包括:一般資料(姓名、年齡、性別)、病歷信息(癥狀、舌脈信息、體征、病程、用藥史、既往史及家族史)、西醫診斷、中醫診斷。

1.6 統計學處理與數據分析

將所得的臨床資料錄入Microsoft Excel 2019建立數據庫,重復檢查排除錄入錯誤,篩選出四診信息出現頻率>10%的信息條目。應用SPSS Modeler 18.0軟件進行關聯規則,選用Apriori算法繪制四診信息核心組合網絡圖,建立模點分析,設置最小支持度20%,最小置信度80%。

所有數據運用SPSS 25.0軟件進行統計,首先應用KMO統計量進行因子分析的適用性檢驗,通常KMO值在0.5以上就適合進行因子分析檢驗。按照多因素分析原則,樣本量應為變量數的5～10倍以上才符合因子分析的條件,本研究共有32個變量,總樣本量為268例,因此可進行因子分析。因子分析采用主成分分析法,引用最大方差法進行旋轉。因子中變量的載荷值越大,則它對因子的影響越大,故提取載荷值>0.3的變量為公因子的最終變量。

采用Lantern 4.3軟件(香港科技大學研制),運用雙步隱樹分析LTM-EAST算法,對四診信息出現頻率>20%的癥狀進行隱結構模型構建,并對各個隱變量進行模型詮釋,詮釋類型為直連分析,累積信息覆蓋度為95%,對隱變量的兩兩互信息及信息覆蓋度、累積信息覆蓋度進行模型詮釋。結合醫學專業知識,分析F-ILD中醫病位、病性證素分布。

2 結果

2.1 F-ILD患者四診信息分布

本研究將采集的F-ILD患者四診信息進行頻數頻率統計,共提取四診信息條目124條,其中出現頻率大于10%命名為常見癥狀共60條,具體信息見表1。

表1 F-ILD患者四診信息頻次分布統計(n=268)

2.2 四診信息關聯規則分析及因子分析

2.2.1 四診信息關聯規則分析 參照表1統計結果,應用關聯規則Apriori算法對上述60個變量間關聯度進行分析測量?；谠O置支持度和置信度篩選標準繪制四診信息復雜網絡圖(見圖1),關聯規則部分結果見表2。

圖1 常見癥狀關聯規則網絡圖

表2 四診信息關聯規則節選表

為了進一步精簡F-ILD的四診信息,得到F-ILD核心的癥狀群,將網絡圖中顯示連線頻數值的閾值限提高,隱藏部分關聯程度低的四診信息。結果顯示將閾值限提高至100～240時,繪制的四診信息關聯規則網絡圖最終由14個信息條目組成(見圖2)。在網絡圖2中可以看出活動后氣短、咳嗽、咳痰三者關聯性最強,痰色白—咳嗽,活動后氣短—苔白,活動后氣短—口燥咽干之間關聯度較大。通過關聯規則得到F-ILD核心四診信息癥狀群為:活動后氣短、咳痰、咳嗽、口燥咽干、乏力、苔白、脈細、脈滑、脈弦、胸悶、痰黏難咯、痰色白、痰少、畏寒怕冷。

圖2 核心癥狀群關聯規則網絡圖

2.2.2 主成分提取及公因子提取 本研究共納入268例患者信息,根據因子分析樣本量應超過變量數的5～10倍以上,篩選四診信息>20%的條目作為變量,共提取出32個變量。應用SPSS 25.0統計軟件采用KMO和Bartlett球形度檢驗方法對納入的變量進行分析,KMO檢驗結果為0.538>0.5,根據KMO度量標準可知,本結果提示本研究適合進行因子分析,Bartlett球形度檢驗結果近似卡方值為1850.871,P=0.000<0.1認為存在顯著性差異。按照特征值≥1.0的原則對F-ILD癥狀主成分進行提取,得到其總方差解釋表。通過總方差解釋表發現公因子共有13個,累及方差貢獻率為65.607%,碎石圖見圖3。

圖3 F-ILD因子碎石圖

采用凱撒正態化最大方差分析法對主成分進行進一步旋轉,經10次迭代后收斂,得到因子載荷矩陣(見圖4)。參考《證素辨證學》[13]等,對公因子所代表的的病位、病性證素進行分析,結果見表3。

圖4 F-ILD的主成分旋轉后的空間組件圖

表3 F-ILD各組公因子包含的四診信息及證素結果歸納

2.3 F-ILD證素隱結構分析

參照因子分析要求,繼續對32條四診信息作為顯變量進行爬山法LTM-EAST分析構建F-ILD的隱結構模型,共得到10個隱變量,以Y0、Y1、Y2、Y3……Y9表示(見圖5)。其中隱變量分類個數用隱變量后括號內數字顯示,2個取值代表是/否2個隱類,變量間連線提示兩者之間存在相關性,連線粗細代表隱變量間的聯系密切與否。為詮釋隱變量Y含義,Lantern會選取若干個與隱變量相關度最高的顯變量,并基于這些顯變量來進行詮釋。

圖5 證素隱結構模型

累積信息覆蓋度決定了所得到的詮釋結果覆蓋了多少隱變量Y所包含的信息。在累積信息覆蓋度為95%時,Y0由憋氣、氣短、口干喜熱飲、口燥咽干、咽癢共5個顯變量來詮釋(見圖6),隱變量Y0將數據分為2個隱類,即Y0=S0和Y0=S1。Y0～Y9隱變量模型見表4。

圖6 Y0互信息及信息覆蓋度結果

表4 F-ILD患者證素隱變量模型詮釋表

通過隱結構模型構建挖掘F-ILD病位病性證素,共得到主要病位證素包括肺、脾、心,病性證素包括氣虛、陰虛、陽虛、痰、濕、火熱。

基于隱結構分析共得到10個隱變量,可歸納為3個病位證素、7個病性要素。與因子分析結果對比發現兩種算法所揭示的證素基本相同(見表5),并且與既往相關研究結果基本相符,可為F-ILD的病機闡述提供了依據[14-15]。

表5 基于隱結構和因子分析的F-ILD中醫證素分布

3 討論

3.1 核心癥狀—證素分析

癥狀群是指3種或更多相互關聯的癥狀同時出現,由于癥狀之間的協同作用,癥狀群對患者的影響要比單一癥狀更為嚴重[16]。核心癥狀群的提出有助于臨床醫生動態監測患者的疾病發展趨勢,既往有研究表明活動后氣短與肺功能下降和生活質量密切相關,并能夠預測疾病進展和死亡率[17]。癥狀學特點亦有助于探討疾病的規律,與其他慢性呼吸系統疾病的異同,更好的掌握疾病的本質。本研究通過關聯規則提取出F-ILD核心癥狀群共包含14個四診信息。其中咳、痰、喘常伴隨出現,提示三者之間關系最為密切,是困擾F-ILD患者最常見的癥狀。本團隊前期針對其咳痰喘特點分析發現其多具有“類風咳”“虛喘”等屬性特點,而其他癥狀如口燥咽干、痰少質粘、脈細滑提示陰虛有熱,乏力、畏寒怕冷、苔白提示陽虛,苔白、脈弦滑、胸悶提示內有痰濕。四診信息繁多亦表明F-ILD病機復雜,既有正氣虧虛又有邪阻標實,《黃帝內經》云:“正氣存內,邪不可干。”正氣虛餒則萬邪蜂起,內邪叢生。

3.2 F-ILD中醫歸屬及證素特點分析

證候是疾病發展不同階段病理特點的概括,具有動態性、階段性、個體性等特點。證素是證候的最小單位,是統一辨證方法的最佳方式,可針對不同疾病個性化匹配,形成完整的病證診斷模型,反應疾病發展的客觀規律[18]。本研究基于臨床病例資料,通過因子分析和隱結構兩種統計方法模型共同探索并驗證F-ILD的中醫證素分布規律。研究結果提示F-ILD病位證素包括肺、脾、心等臟器,提示當ILD發展為F-ILD時病位已不僅僅局限于肺這一先受之地,而是累及他臟他腑,此時治療不僅從肺而論,亦要重視他臟,先安未受邪之地,防已受邪之變,遏制疾病的進一步發展[19]。

F-ILD在病性證素中虛性證素包括氣虛、陽虛、陰虛。現代醫家根據臨床表現將F-ILD歸屬于“肺痹”“肺痿”范疇,但各家認知仍存在較大爭議。《辨證錄》云:“肺痹之成于氣虛,盡人而不知也……肺氣受傷,而風寒濕之邪遂填澀肺竅而成痹矣”,可見肺痹雖以氣虛為本,整體仍以實邪內舍為主,此時陰陽未傷。《金匱要略》中言肺痿“或從汗出,或從嘔吐,重亡津液,故得之”,ILD早期以干咳少痰多見,隨著病情的進展逐漸變為痰多易咳,痰濕之邪乃津液運化失調不循常道而生,久咳不愈痰液難盡則“重亡津液”變為肺痿。孫思邈曾云:“肺痿無論寒熱,皆屬虛損之證?！惫史勿粢詺怅巸商撚袩帷㈥枤馓澨摓橹?故筆者認為F-ILD患者當屬為“肺痿”而非“肺痹”。

但本研究中未明確體現出與腎相關病位證素特點,原因可能在于本研究樣本量較少,相關癥狀納入不足。F-ILD患者因久病咳喘,病位可由肺逐漸累及他臟,腎為金之子,母虛則其子化源不足,腎為封藏之官主納氣,腎陰虛不足難以載氣故可出現呼吸表淺、吸氣尤難。《景岳全書》云“五臟所傷,窮必及腎”,F-ILD作為各種間質性肺疾病發展的最終結局,病機與腎密切相關,既往亦有研究指出運用補腎法可以在一定程度上減輕患者的癥狀,增加運動耐量[20-21]。另外,現代醫家認為瘀血貫穿于ILD疾病始終,瘀血既是病理產物,又可作為致病因素導致病情不斷進展,惡性循環[22-24]。瘀血證表現不僅包含舌象的異常等顯性因素[25],又包含肺微血管內皮細胞的結構變化、細胞因子變化、凝血—纖溶系統失衡等微觀變化[26]。本研究未明確顯示瘀血證的原因在于黯紫舌、舌有瘀斑、肌膚甲錯等特異表現較少;另一原因未能收集患者的血液動力學等微觀變化指標。筆者認為腎證、瘀血證是F-ILD重要的病機,因此下一階段應進一步擴大樣本獲得更全面的F-ILD相關證素,且應針對瘀血證等難辨證素尋找新的敏感診斷依據,為F-ILD的診治轉歸提供參考。

4 小結

綜上所述,本研究通過證素研究和癥狀群分析相結合的方式,提煉出F-ILD的14個核心癥狀,歸納分析可以反映疾病本質的3個病位證素、7個病性證素,進一步為F-ILD屬“肺痿”范疇提供了依據。雖然本研究基于因子分析和隱結構兩種分析方法初步得出了F-ILD的癥—證規律,但仍存在樣本量不足、部分證素敏感度弱、病人GAP分期不明的不足之處,此后應進一步擴大樣本量,開展各期F-ILD患者證素的臨床研究,動態把握F-ILD疾病的發展規律,提高對其病因病機的認識。