伊立替康聯合紫杉醇治療鉑類耐藥型進展期胃癌45例療效觀察

劉黎，李娜，李菲，楊帆，張匠，駱雯，田婕麗，簡朔，冷嬌，劉雪梅

遂寧市中心醫院腫瘤中心一病區，四川遂寧629000

胃癌是起源于胃黏膜細胞的一種惡性腫瘤，多發于40～70歲男性人群；患者早期癥狀并不典型，確診時多數已處于中晚期失去手術指征，只能采用化療藥物進行治療［1］。目前，臨床用于治療進展期胃癌的化療藥物眾多，如順鉑、卡鉑、伊立替康等。但鉑類藥物治療胃癌易使患者產生耐藥性，從而導致治療失敗、增加腫瘤復發風險［2］。伊立替康為半合成水溶性喜樹堿類衍生物，可抑制腫瘤細胞DNA復制和RNA合成，促進腫瘤細胞凋亡。既往研究將伊立替康與紫杉醇聯合應用于復發及耐藥型上皮性卵巢癌、胰腺癌等惡性腫瘤的治療，顯示療效良好［3-4］，但二者聯合在鉑類耐藥型進展期胃癌的應用研究較少。本文采用前瞻性隨機對照方法觀察伊立替康聯合紫杉醇在鉑類耐藥型進展期胃癌患者的應用效果，以期為臨床用藥方案的優化提供指導。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年2月—2022年2月本院收治胃癌患者94例，男55例，女39例，年齡56～68歲。病理分型：腺癌55例，印戒細胞癌16例，腺鱗癌23例；腫瘤發生部位：胃竇44例，胃體20例，賁門30例；轉移臟器：腹膜25例，腹腔盆腔淋巴結27例，肝臟29例，其他13例。納入標準：①符合《內科學（第9版）》中胃癌的診斷標準［5］，且經病理學檢查確診；②臨床分期為Ⅳ期且無手術指征；③既往接受以順鉑或卡鉑為基礎的聯合化療且緩解期<6個月；④認知功能正常，可配合本研究；⑤預計生存期>3個月。排除標準：①存在化療禁忌；②合并其他系統原發性惡性腫瘤；③合并精神類疾病；④既往接受過其他非鉑類抗腫瘤治療；⑤合并心肝肺腎嚴重病變；⑥合并嚴重感染性疾病、合并凝血功能障礙。剔除及脫落標準：①治療期間病死者；②違反既定治療方案者；③正在參與其他臨床實驗者；④未完成研究中指標評估者；⑤治療期間發生嚴重毒副反應，被迫中斷治療者；⑥主動退出本研究患者。94例采用隨機數字表法分為對照組和觀察組各47例；兩組性別、年齡、病理分型、腫瘤發生部位、轉移臟器等資料比較差異無統計學意義（P均>0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準后實施（倫理批號：KYLLKS20230090），患者或家屬對治療方案知情同意。

1.2 治療方法 對照組采用伊立替康聯合氟尿嘧啶化療。具體方案為：靜脈滴注鹽酸伊立替康注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20040711，規格：100 mg）180 mg/m2+亞葉酸鈣注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000584，規格：0.1 g）400 mg/m2+氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593，規格：0.25 g）400 mg/m2；每個化療周期第1天用，3周為1個周期，共治療3個周期。觀察組采用伊立替康聯合紫杉醇化療。具體方案為：靜脈滴注伊立替康注射液165 mg/m2+紫杉醇注射液（哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字H20059962，規格：30 mg）135 mg/m2；每個化療周期第1天用，3周為1個周期，共治療3個周期。兩組患者化療期間給予常規對癥治療及止吐處理。

1.3 血清腫瘤標志物檢測 治療前、治療3個周期結束時抽取患者清晨空腹狀態下外周肘靜脈血10 mL，靜置1 h后離心，轉速3 000 r/min，離心半徑10 cm。離心10 min后分離血清，采用化學發光法檢測血清糖類抗原724（CA724）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）水平。試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供，操作過程嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 近期臨床療效判定 治療3個周期后進行近期療效判定，根據實體瘤療效評定標準［6］分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展。完全緩解：病灶完全消失、臨床癥狀消失且持續時間≥4周；部分緩解：腫瘤最大徑與垂直徑乘積減少>50%且持續時間≥4周；疾病穩定：腫瘤最大徑與垂直徑乘積增大<25%或減小<50%，無新病灶；疾病進展：腫瘤最大徑與垂直徑乘積增加>25%，或出現新的腫瘤病灶。總緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。

1.5 不良反應及預后情況觀察 根據世界衛生組織制定的化療藥物不良反應分級標準［7］進行評價，將血液系統和消化系統的不良反應按照嚴重程度分為0～Ⅳ度，比較兩組化療期間不良反應嚴重程度。治療結束后對患者進行為期1年的跟蹤隨訪，以腫瘤復發或病死作為隨訪終點事件，比較兩組隨訪期間腫瘤復發率和生存率。

1.6 統計學方法 采用SPSS25.0統計軟件處理數據。計量資料均接受正態性檢驗，呈正態分布以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗。計數資料以例數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療及隨訪期間，對照組1例病死、1例主動退出研究，觀察組2例病死，最終對照組和觀察組各有45例患者納入本研究。

2.1 兩組治療前后血清腫瘤標志物變化 與治療前比較，兩組治療3個周期后血清CA724、CA125、CA199水平均降低（P均<0.05）；治療3個周期比較，兩組血清CA724、CA125、CA199水平差異無統計學意義（P均>0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較（）

表1 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

組別 n觀察組 45對照組 45治療3個周期38.52 ± 5.92*40.55 ± 5.86*1.633 0.106 CA724（μg/L）治療前36.85 ± 3.76 37.02 ± 3.82 0.213 0.832治療3個周期16.83 ± 2.67*17.91 ± 2.57*1.951 0.054 CA125（U/mL）治療前50.26 ± 12.33 49.85 ± 12.08 0.163 0.871治療3個周期22.58 ± 7.60*23.66 ± 7.42*0.682 0.497 t P CA199（kU/L）治療前64.76 ± 7.56 64.02 ± 7.63 0.468 0.641

2.2 兩組臨床近期療效 治療3個周期，兩組疾病總緩解率比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組臨床近期療效比較［例（%）］

2.3 消化系統和血液系統不良反應分級 化療期間，觀察組白細胞減少、血小板減少及血紅蛋白減少程度較對照組減輕，差異有統計學意義（P均<0.05）；兩組惡心嘔吐、腹瀉程度比較，差異無統計學意義（P均>0.05）。見表3、表4。

表3 兩組血液系統不良反應分級比較［例（%）］

表4 兩組消化系統不良反應分級比較［例（%）］

2.4 預后情況 隨訪1年，觀察組復發2例（復發率4.44%）、死亡2例（生存率95.56%）；對照組復發4例（復發率8.98%）、死亡8例（生存率82.22%）。觀察組生存率高于對照組（P<0.05），兩組疾病復發率差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

胃癌早期癥狀隱匿，多數患者確診時已屬晚期。盡管給予奧沙利鉑、順鉑等藥物治療后多數患者緩解率較高，但部分患者由于對鉑類藥物產生耐藥性，治療效果并不理想［8］。因此，對于鉑類耐藥的進展期胃癌患者而言，尋找非鉑類藥物的聯合治療方案顯得尤為重要。目前，臨床推薦將伊立替康聯合氟尿嘧啶、亞葉酸治療鉑類耐藥型進展期胃癌，但該方案常誘發血小板降低、白細胞減少等毒性反應，影響患者血液系統功能［9-10］。國外研究指出，伊立替康聯合紫杉醇治療晚期胃癌有良好療效，同時對患者血液系統影響輕微［11-12］。但國內關于伊立替康聯合紫杉醇治療晚期胃癌的研究較少，其臨床療效及不良反應發生情況尚無明確定論。

紫杉醇屬于抗微管類抗腫瘤藥。微管是真核細胞的重要組成成分，主要由微管蛋白二聚體形成，正常情況下微管和微管蛋白二聚體之間存在動態平衡［13］。紫杉醇可打破微管和微管蛋白二聚體之間的動態平衡，促進微管蛋白聚合并防止其解聚；這些作用會導致腫瘤細胞在進行有絲分裂時無法合成紡錘體和紡錘絲，最終阻斷腫瘤細胞分化促使其凋亡，發揮抗腫瘤作用［14-15］。伊立替康是一種無活性的前體藥物，經血液進入人體后可特異性的作用于拓撲異構酶Ⅰ，使DNA單鏈斷裂，雙鏈結構解旋，進而發揮細胞毒性作用，抑制腫瘤細胞增殖［16-17］。血清CA724是一種非特異性腫瘤標志物，可用于消化道惡性腫瘤的診斷中。血清CA125是一種不均一的黏蛋白樣糖蛋白，在多種惡性腫瘤中均有較高的陽性表達。血清CA199是消化道系統較為敏感的腫瘤標志物，常用于胃癌、肝癌、結腸癌等惡性腫瘤的療效監測中。臨床研究證實，血清CA724、CA125、CA199在正常機體中表達水平極低，但隨著胃癌患者臨床分期和病情嚴重程度的增加，以上標志物血清水平不斷升高［18-19］。本研究結果表明，治療3個周期與治療前比較，兩組患者血清CA724、CA125、CA199水平均降低；治療3個周期兩組患者血清CA724、CA125、CA199水平以及疾病總緩解率比較差異無統計學意義。表明伊立替康聯合紫杉醇治療鉑類耐藥型進展期胃癌可獲得與傳統化療方案同等的近期臨床療效。

本研究觀察了伊立替康聯合氟尿嘧啶、亞葉酸治療與伊立替康聯合紫杉醇治療患者消化系統、血液系統不良反應發生情況，發現伊立替康聯合紫杉醇可明顯減輕鉑類耐藥型進展期胃癌患者血液不良反應。氟尿嘧啶在治療期間會侵犯血細胞生成系統，引發骨髓抑制，進而引起白細胞減少、血小板降低等一系列血液毒性反應。亞葉酸能增強氟尿嘧啶的抗腫瘤療效，但也會加劇氟尿嘧啶的毒性作用，可導致患者血液毒性反應分級增加。而紫杉醇對血液系統的影響主要表現在中性粒細胞減少，但在正常劑量范圍內多數患者停藥后可很快恢復正常。有研究者觀察伊立替康聯合替吉奧與紫杉醇聯合替吉奧治療晚期胃癌的安全性，發現上述兩種聯合用藥方案引起的血液系統毒性反應多為Ⅰ～Ⅱ度［20］。張慧君等［21］將伊立替康、紫杉醇應用于中晚期宮頸癌的治療中，發現該方案不僅臨床有效率高，還兼具患者不良反應少、遠期生存率高等優點。本研究對兩組隨訪1年發現，伊立替康聯合紫杉醇可顯著提高鉑類耐藥型進展期胃癌患者生存率，推測可能與伊立替康聯合紫杉醇治療可減輕患者血液系統不良反應從而提高患者化療耐受性有關。

綜上所述，伊立替康聯合紫杉醇治療鉑類耐藥型進展期胃癌可獲得與傳統化療方案同等的療效，并可減輕血液毒性反應、提高患者生存率。但是，本研究納入病例數較少且隨訪時間短，該方案治療鉑類耐藥型進展期胃癌的確切療效及血液系統病不良反應程度還需要后續研究進一步觀察。