振陽郁解湯聯(lián)合經(jīng)皮顱耳電刺激治療輕中度抑郁癥的療效及對患者神經(jīng)功能因子水平的影響

余友盛

（尤溪縣中醫(yī)醫(yī)院，福建 三明 365100）

抑郁癥是一種常見精神心理疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣減低、思維遲緩等，若不及時干預會導致患者出現(xiàn)認知減退、記憶力下降，嚴重者還會出現(xiàn)自殺念頭和行為[1,2]。目前西醫(yī)臨床一般采用抗抑郁藥物、物理治療等方法處理，但整體療效并不理想，尋求安全、有效的治療方法的極為迫切。中醫(yī)學理論認為抑郁癥屬“神頹”“郁證”范疇，調(diào)心、腦之樞以啟神，恢復患者“神”的狀態(tài)是其治療關鍵。目前多個臨床研究顯示：經(jīng)皮顱-耳電刺激作為新興的治療方式可改善輕中度抑郁癥患者的抑郁情緒，且不良反應少，可作為輕中度抑郁癥患者抗抑郁治療的有效選擇。為進一步解郁寧神，本研究擬在經(jīng)皮顱-耳電刺激治療的基礎聯(lián)合自擬振陽郁解湯，探討其臨床療效及對患者神經(jīng)功能因子水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入我院2019 年3 月至2021 年3 月收治的103 例輕中度抑郁癥患者為研究對象，信封法對其分組，對照組51 例，觀察組52 例。兩組性別、年齡、病程等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 納入標準 符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》[4]第五版中關于抑郁癥的診斷標準：患者漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）評分高于18分；HAMD-17焦慮/軀體化因子不低于3，且漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分高于14分；初治患者；年齡≥18歲；神志清醒，具有基本語言溝通能力；入組前未經(jīng)過抗抑郁治療；患者符合經(jīng)皮顱耳電刺激治療指征；患者及其家屬均對本研究知情且同意。

1.3 排除標準 患者患器質(zhì)性疾病引起的抑郁癥；患者曾有過經(jīng)皮顱耳電刺激治療史；患者患有精神疾病；患者有狂躁、自殺傾向。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 采用經(jīng)皮顱耳電刺激治療，儀器為倍益康醫(yī)療器械有限公司Beoka 經(jīng)皮神經(jīng)電刺激儀QL/T-III（三通道）。先連接電源線，然后按動儀器后方綠色按鈕開機，正確佩戴穴位貼，將腦部穴位貼放在百會以及印堂穴位處，耳部穴位貼放在耳甲艇以及耳甲腔處，并將輸出線放在患者右側(cè)，確保治療體位置正確，將細帶調(diào)節(jié)至合適長度及松緊，電流刺激強度設定為2mA，治療時間控制在20～30min，點擊黃色按鈕開始工作。5 次/周，4 周為一個療程。

1.4.2 觀察組 在對照組基礎上加用振陽郁解湯，準備白術9g、茯苓9g、白芍9g、當歸9g、柴胡9g、甘草9g、遠志9g、菖蒲9g、牡蠣15g、龍骨15g、磁石24g、大棗10g 和琥珀3g，先放進1000mL 的水里浸泡30min，之后水煎熬制200mL 湯藥，分兩次，早晚各100mL內(nèi)服，兩組均連續(xù)治療4周。

1.5 觀察指標

1.5.1 情緒評分 采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）[5]及抑郁量表(HAMD-17）[6]對患者的焦慮、抑郁情況進行評估，患者的焦慮、抑郁程度與患者的量表評分成正比；

1.5.2 認知能力 采用威斯康星卡片分類測驗（WCST）[7]對患者的認知能力進行評估，對患者的注意力、認知轉(zhuǎn)移、抽象概括及工作記憶等方面進行評估，設置量表指標包括總應答數(shù)、正確及錯誤應答數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)及完成分類數(shù)，評估結果以完成分類數(shù)越多，其他項數(shù)量越少患者的認知功能越好；

1.5.3 神經(jīng)功能因子水平 采集患者清晨空腹新鮮血液標本5mL，使用轉(zhuǎn)速為1000r/min 的離心機，離心半徑為10cm，離心處理20min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫試劑盒（蘇州博園醫(yī)療科技有限公司提供）檢測髓鞘堿性蛋白（Myelin Basic Protein,MBP）、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factors, IGF-1）、重組人神經(jīng)營養(yǎng)蛋白3（NT-3）水平。

1.6 統(tǒng)計方法 計量資料以均值加減標準差（±s）表示，兩組間均值比較采用兩獨立樣本t/t′檢驗，自身前后對照均值比較采用配對t檢驗。無序計數(shù)資料以頻數(shù)（f）、構成比（P）表示，采用χ2檢驗；均由SPSS 19.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理。以α=0.05 為檢驗水準。

2 結果

2.1 療效 觀察組總有效率為76.92%，對照組總有效率為58.82%；兩組總有效率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組高于對照組。見表2。

表2 兩組療效比較（?，P）

2.2 HAMA、HAMD-17 評分 治療前，兩組患者的HAMA、HAMD-17 評分差異 無統(tǒng)計 學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的HAMA、HAMD-17 評分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組治療后的HAMA、HAMD-17 評分均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后HAMA、HAMD-17比較（± s，分）

表3 兩組患者治療前后HAMA、HAMD-17比較（± s，分）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

組別觀察組對照組例數(shù)52 51 HAMA治療前19.86±6.56 17.78±6.04治療后9.54±3.87①②13.23±5.15①治療后9.45±3.24①②15.75±5.15①HAMD-17治療前16.45±5.57 16.12±4.45

2.3 WCST 評分比較 治療前，兩組患者的WCST 各維度評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的WCST 各維度評分均較治療前改善（P＜0.05），且觀察組治療后的總應答數(shù)、正確應答數(shù)及完成分類數(shù)高于對照組（P＜0.05），錯誤應答數(shù)及持續(xù)錯誤數(shù)低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后WCST評分比較（± s）

表4 兩組患者治療前后WCST評分比較（± s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

組別觀察組對照組完成分類數(shù)2.41±0.55 4.61±0.52①②2.45±0.41 3.48±0.54①例數(shù)52 51時間治療前治療后治療前治療后總應答數(shù)108.42±10.21 117.02±9.54①②106.87±6.54 109.04±8.32①正確應答數(shù)63.56±4.77 73.87±8.01①②65.71±7.42 70.42±8.98①錯誤應答數(shù)41.78±6.45 35.12±4.45①②41.45±5.12 39.32±5.32①持續(xù)錯誤數(shù)22.87±3.12 19.31±2.21①②22.42±3.07 20.45±3.44①

2.4 IGF-1、MBP、NT-3 水平比較 治療前，兩組患者的IGF-1、MBP、NT-3 水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的IGF-1、MBP、NT-3 水平均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組治療后的IGF-1、MBP、NT-3 水平顯著低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后神經(jīng)功能因子比較（± s）

表5 兩組患者治療前后神經(jīng)功能因子比較（± s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

組別觀察組對照組例數(shù)52 51 IGF-1（ng/mL）治療前23.32±4.65 23.45±4.45治療后148.12±16.12①②200.02±19.78①治療后16.12±l.78①②20.05±2.32①MBP（ng/mL）治療前11.54±1.65 11.45±1.23治療后3.23±0.78①②8.45±1.12①NT-3（ng/L）治療前220.65±30.12 220.63±30.02

3 討論

抑郁癥是一種患病率、復發(fā)率均較高的心理疾病，其發(fā)病機制復雜，涉及生物化學、神經(jīng)內(nèi)分泌、睡眠異常、遺傳、社會心理等諸多方面。雖然抗抑郁藥物種類繁多，但仍有近1/3 患者對藥物無反應，藥物治療還存在諸多不良反應[8]。因此，尋找安全、有效、非藥物治療方法的需求非常迫切。

中醫(yī)學認為抑郁癥是由于情志不舒、氣機郁滯所導致的身體機能變化，其表現(xiàn)歸結于郁而不舒，則皆肝木之病也，并影響到心、脾、腎等臟器，導致患者出現(xiàn)腦組織能力下降、七情失志，以及五臟氣機失調(diào)、瘀阻經(jīng)絡等癥狀[9]。病位在腦，并與心、肝、脾、胃關系密切。而其表現(xiàn)出的精神活動異常，屬“神頹”。腦為百神所聚，情郁傷神，神痿腦枯，因此調(diào)心、腦之樞以啟神，恢復患者“神”的狀態(tài)，是抑郁治療的關鍵[9]。目前多個臨床研究顯示：經(jīng)皮顱-耳電刺激調(diào)節(jié)神明之“樞”（心、腦）和少陽之“樞”（膽、三焦），以安神暢志、理氣解郁，實現(xiàn)人體氣機的疏達、平和，從而治療抑郁癥[10]。其中針灸治神具有直接、精準的特點，基于“病變在腦，首取督脈”的經(jīng)絡理論，通過刺激《循證針灸臨床實踐指南－抑郁癥》推薦的主穴百會穴、印堂穴可調(diào)節(jié)神明之樞，兩穴同屬督脈，督脈與諸經(jīng)交會，通過十四經(jīng)氣血灌注，升降臟腑精氣，實現(xiàn)了元神之府（腦）與識神之主（心）的交通。另外，“耳為宗脈之所聚”，通過刺激耳迷走神經(jīng)，將神經(jīng)沖動由孤束核投射至大腦皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)來改善腦功能網(wǎng)絡連接，也可促進輕中度抑郁癥患者緩解抑郁情緒。且已有研究表明，調(diào)制腹側(cè)紋狀體與楔前葉之間的FC是經(jīng)皮顱-耳電刺激“調(diào)樞啟神”抗抑郁重要科學內(nèi)涵之一。

為進一步解郁寧神，本研究擬在經(jīng)皮顱-耳電刺激治療的基礎聯(lián)合本院治療抑郁癥的驗方--振陽郁解湯，方中以柴胡為君藥，功擅疏肝解郁、升舉陽氣。白術健脾益氣、燥濕利水；茯苓健脾滲濕、養(yǎng)心安神。二藥共為臣藥，可燥化脾濕，有利于氣機升降。佐以白芍養(yǎng)血柔肝、斂陰止汗；當歸活血化瘀、養(yǎng)血和營；遠志安神益智、交通心腎；菖蒲醒神益智、化濕豁痰；牡蠣、龍骨鎮(zhèn)驚潛陽、安神定志；磁石鎮(zhèn)驚安神、平肝潛陽；琥珀重鎮(zhèn)安神、活血定驚；大棗補中益氣、養(yǎng)血安神。甘草緩急和中、兼為使藥。諸藥共奏解郁寧神、養(yǎng)心利眠之功效[11]。

本研究結果顯示經(jīng)治療觀察組HAMA、HAMD-17 評分降低更明顯，觀察組總應答數(shù)、正確應答數(shù)及完成分類數(shù)明顯更高，且錯誤應答數(shù)及持續(xù)錯誤數(shù)明顯更低，表明在經(jīng)皮顱耳電刺激的基礎上加用振陽郁解湯可更有效地改善患者抑郁及認知狀況。究其原因：經(jīng)皮顱耳電刺激通過高頻率電刺激，觸發(fā)刺激腦穴以及耳穴上的神經(jīng)網(wǎng)絡，促使神經(jīng)興奮性增加，從而產(chǎn)生長時程生物學效應，改善患者抑郁狀況。另外當電流進傳到百會、印堂兩穴位下的神經(jīng)元細胞，神經(jīng)元細胞會將動作電位的電信號傳遞到突觸前膜，前膜釋放化學分子再與突觸后膜的受體結合，促使神經(jīng)元之間膜電位信號的傳遞，提高患者記憶能力以及思維水平，從而改善患者認知功能[12]。而振陽郁解湯中的君藥柴胡對緩解慢性應激抑郁模型大鼠的抑郁癥狀具有明顯療效，其有效成分柴胡皂苷能使位于大鼠腦組織前額葉中的5-羥色胺、多巴胺的含量明顯降低；亦有研究顯示柴胡皂苷和抗抑郁藥物氟西汀有類似作用，對大鼠海馬區(qū)的神經(jīng)具有保護作用，都能提高抑郁大鼠腦內(nèi)海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子信使核糖核酸（BDNF mRNA）的含量[13]。白芍提取物對利血平所致小鼠的體溫下降具有明顯的拮抗作用，其作用機制可能是通過調(diào)整下丘腦-垂體-腎上腺軸功能，增加大鼠腦組織中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)生長因子表達而達到抗抑郁的作用；白芍總苷（TGP）還能減少單胺氧化酶在腦中的濃度，并降低其活性，從而發(fā)揮抗抑郁作用[14]。

研究顯示，抑郁癥的發(fā)病機制復雜，多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)參與了本病的發(fā)生和進展[15]。IGF-1 可通過與腦皮質(zhì)的受體結合，參與神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導，負反饋調(diào)節(jié)垂體生長激素的分泌，參與抑郁的發(fā)生，其血液含量與患者的抑郁程度呈正相關[16]。MBP 是一種髓鞘間隙蛋白，而大腦內(nèi)髓鞘化異常是引起抑郁癥狀的重要機制。NT-3 是神經(jīng)元生長發(fā)育的神經(jīng)營養(yǎng)因子，對維持神經(jīng)元正常功能狀態(tài)具有重要作用，參與神經(jīng)元存活、分化、損傷修復等生物學行為，其水平異常可致使神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙，而神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙可造成神經(jīng)細胞缺失，最終促使抑郁癥發(fā)病[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療患者的IGF-1、MBP、NT-3 水平下降，且觀察組患者的各項因子水平均低于對照組患者，提示對于輕中度抑郁癥患者采用振陽郁解湯聯(lián)合經(jīng)皮顱耳電刺激療法可降低患者的IGF-1、MBP、NT-3 水平，主要可能是當經(jīng)皮顱耳電刺激通過細小電極將恒定低壓電流傳遞至患者耳甲艇和耳甲腔為主的特定耳穴區(qū)域，通過對該部位耳穴進行刺激，促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的生成，從而促進為神經(jīng)損傷的修復，引發(fā)大腦功能，起到調(diào)節(jié)患者情緒以及情感狀況的作用[18]。加以本院驗方振陽郁解湯中石菖蒲所含的苯丙素類、萜類等揮發(fā)油成分對中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌產(chǎn)生影響，從而改善認知障礙、抗抑郁。吳圓圓等研究認為，柴胡加龍骨牡蠣可影響慢性應激抑郁大鼠炎癥因子及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體表達，這是其抗抑郁的重要機制之一[19]。

綜上所述，對于輕中度抑郁癥患者采用振陽郁解湯聯(lián)合經(jīng)皮顱耳電刺激療法可有效改善患者的抑郁及焦慮程度，降低患者的IGF-1、MBP、NT-3 水平，提高患者的治療效果。但由于本研究中每組患者僅幾十例，數(shù)量偏少，可能對結果產(chǎn)生一定的偏倚，今后應積累大樣本研究進一步探討采用振陽郁解湯聯(lián)合經(jīng)皮顱耳電刺激療法治療輕中度抑郁癥的療效機制。