血栓通膠囊聯合康柏西普治療在視網膜中央靜脈阻塞合并黃斑水腫患者中的應用研究

唐會超, 李 滿, 王冬梅, 周 玉, 陳寶興

(三六三醫院眼科, 四川 成都 610041)

視網膜中央靜脈阻塞(Central retinal vein occlusion ,CRVO)屬于視網膜血管疾病,是對視功能產生嚴重危害的眼底病之一[1]。CRVO病因往往較為復雜,多因血液成分變化、血管壁結構變化、靜脈壓迫、血流動力學紊亂等致病,患者常伴高血壓、糖尿病等。CRVO中缺血型往往黃斑水腫較為嚴重,且常伴有多種并發癥,預后差。CRVO患者黃斑水腫形成時,血管內皮生長因子 ( Vascular endothelial growth factor,VEGF) 高表達增加了血管通透性,進一步誘導液體滲漏,由此視網膜出現水腫,形成黃斑水腫。康柏西普可抑制VEGF和受體正常結合過程,阻礙新生血管生成,從而達到有效控制黃斑水腫,抑制疾病進展,促進阻塞部位通暢的目的,被應用于臨床CRVO相關疾病的治療中[2]。血栓通膠囊成分為三七、玄參、丹參、黃芪,具化瘀活血、補氣滋陰、生津益氣之效,可減輕血小板聚集狀態,改善機體凝血功能,保護微血管[3]。本研究將康柏西普聯合血栓通膠囊應用于CRVO的治療中,并與單純康柏西普玻璃體腔內注射比較,旨在為臨床CRVO治療提供參考,報告如下。

1 對象與方法

1.1一般資料:2019年10月至2021年9月CRVO合并黃斑水腫患者90例,采用簡單隨機分組法,利用隨機數字表產生隨機數據,將以上研究對象分為A組、B組,每組45例,兩組一般資料(P>0.05)。見表1。納入標準:①符合《眼科學》缺血型CRVO診斷,合并黃斑水腫[4],患眼視力下降嚴重,存在相對性瞳孔傳入缺陷;視盤高度水腫,邊界較為模糊,視網膜中靜脈血管迂曲且呈現擴張狀態;動脈血管直徑較細,廣泛出血,形成絮狀斑,視網膜有一定程度的水腫,黃斑區水腫且出現硬性滲出表現;眼底熒光血管造影檢查顯示靜脈擴張迂曲,回流耗時延長,管壁出現著色,視乳頭存在毛細血管擴張、滲漏狀態,熒光遮蔽,無灌注區大小超10個視乳頭面積,形成微血管瘤,黃斑區呈現出花瓣狀滲漏;光相干斷層掃描結果顯示,黃斑區周圍視網膜出現彌漫性的增厚現象或伴有囊樣水腫改變;②年齡≥18歲;③單眼發病;④既往無內眼手術史,未合并其它眼部疾病。排除標準:①合并黃斑裂孔、高度近視等其它眼部疾病類型;②過敏體質或合并其它疾病不能行眼底熒光血管造影患者;③合并血液疾病、惡性腫瘤、嚴重器質疾病者;④妊娠或哺乳期;⑤長期口服抗凝藥物或者存在視神經毒性藥物。本研究經醫院倫理委員會批準,患者簽署知情同意書。

表1 A組與B組CRVO合并黃斑水腫患者一般資料比較

1.2方法:兩組均積極治療基礎疾病,合理使用降壓藥,調節血脂和血黏度,控制糖尿病。B組局麻下玻璃體腔注射康柏西普,抽取康柏西普眼用注射液(成都康弘,S20130012,規格10mg/mL、0.2mL/支),劑量為0.05mL,眼顳下進針并推注,退針后壓迫針眼30s左右,包扎,術后給予左氧氟沙星,4次/d,持續1周。所有患者均通過3+PRN方案,共注射3次,每次間隔1個月。注射后第7d給予黃斑區激光光凝療法:采用VISSULAS 532 s激光儀,波長532nm,曝光時間:0.1～0.2s,光斑直徑:100～200μm,能量:90～200mW,根據眼底熒光造影無灌注區位置給予光凝處理;針對黃斑水腫合并癥給予“C形”或“O形”格柵樣激光光凝方案。A組給予康柏西普聯合血栓通,康柏西普、激光光凝治療同B組,同時予口服復發血栓通膠囊(廣東眾生,Z20030017,規格0.5g/粒),1.5g/次,3次/d,持續3個月。

1.3觀察指標

1.3.1療效評估:①顯效:視力達疾病前或者是提升幅度達到4行以上,出血吸收完全,視網膜循環改善明顯,毛細血管滲漏情況改善甚至完全消失;②有效:視力提升1～3行,出血被部分吸收,循環改善,仍伴有少量滲出;③無效:患者視力無提高,持續黃斑水腫,視網膜循環未得到改善,仍存在大量出血。

1.3.2視力起效、視網膜循環時間:釆用國際標準視力表觀察患者視力,按無光感、光感、手動、指數、0.02、0.04、0.1……1.2、1.5分級,增進一級為一行,檢查1次/2d,記錄視力提高一行時所花費的時間,即視力起效時間,通過眼底熒光血管造影機(福達光電設備,FVC-45型)觀測視網膜循環時間。

1.3.3黃斑中心視網膜厚度:黃斑中心視網膜厚度(central macular thickness,CMT)采用德國蔡司OCT于治療前及治療1、2、3個月后測量。

1.3.4眼底血流動力學指標:治療前后通過飛利浦HDI-5000多普勒超聲檢測收縮期峰值和舒張末期血流速度、搏動及阻力指數。

1.3.5最佳矯正視力:最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)檢測,采用標準視力表,患者站于4米處,辨認最大一行,若認清的字母數在4個及以上,則從上到下依次進行辨認,視力得分=準確辨別字母數+30;若字母識別不足4,則1米距離站立,從上到下依次辨認,視力得分=準確辨別字母數,按Holladay法轉換成Log MAR。

1.3.6血清指標:治療前及治療3個月后,取空腹靜脈血5 mL,離心并取上清液(4500r/min、15min),檢測白介素-6(IL-6)、一氧化氮合成酶(NOS)以及VEGF水平(試劑盒:武漢默沙克)。

1.4統計學方法:采用SPSS21.0,臨床療效、不良反應發生率等計數資料組間比較采用χ2檢驗,計量資料CMT、BCVA水平組間多個時間點比較采用重復測量方差,進一步兩兩比較采用LSD檢驗;視力起效、視網膜循環時間、眼底血流動力學、血清指標水平組間比較采用獨立樣本t檢驗,組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗,α=0.05。

2 結 果

2.1臨床療效:兩組有效率比較差異無統計學意義(χ2=0.179,P=0.673>0.05)。見表2。

表2 臨床療效比較n(%)

2.2視力起效、視網膜循環時間:A組視力起效較B組時間短,差異有統計學意義(t=2.237,P=0.028<0.05);治療后兩組視網膜循環時間比較差異無統計學意義(t=1.149,P=0.156>0.05)。見表3。

表3 視力起效視網膜循環時間比較

2.3CMT水平比較:重復測量方差分析結果顯示,兩組治療前及治療后1、2、3個月CMT水平時間主效應、分組與時間交互作用有統計學意義(F組間=7.173,P=0.022<0.05;F時間=1022.000,P<0.001;F交互=4.140,P=0.039<0.05);兩組治療前CMT水平比較差異無統計學意義(P>0.05);兩組治療后1、2、3個月CMT水平較治療前降低,差異有統計學意義(P<0.05);兩組治療1個月后CMT比較差異無統計學意義(t=0.737,P=0.463>0.05);A組治療2個月、3個月后CMT水平小于B組,差異有統計學意義(t=3.470、2.104,P=0.001、0.038均<0.05)。見表4。

表4 CMT水平比較

2.4治療前后眼底血流動力學:兩組治療前眼底收縮期峰值血流速度、舒張末期血流速度、阻力指數、搏動指數比較差異無統計學意義(P>0.05);兩組治療后收縮期峰值與舒張末期的血流速度均較治療前增高,阻力指數、搏動指數較治療前降低,差異有統計學意義(P<0.05);A組治療后收縮期峰值與舒張末期的血流速度較治療前升高值大于B組,阻力指數、搏動指數較治療前下降值大于B組,差異有統計學意義(t=7.240、6.452、6.202、6.442,P均<0.001)。見表5。

表5 眼底血流動力學比較

2.5不同時間點BCVA水平:重復測量方差分析結果顯示,兩組治療前及治療后1、2、3個月BCVA水平時間主效應、分組與時間交互作用有統計學意義(F組間=4.105,P=0.048<0.05;F時間=128.000,P<0.001;F交互=5.723,P=0.030<0.05);兩組治療前BCVA log MAR水平比較差異無統計學意義(P>0.05);兩組治療后1、2、3個月BCVA log MAR較治療前降低,差異有統計學意義(P<0.05);A組治療1個月后BCVA log MAR水平低于B組,差異有統計學意義(t=2.472,P=0.015<0.05);兩組治療2個月、3個月后BCVA水平比較差異無統計學意義(t=1.697、0.728,P=0.093、0.469,均>0.05)。見表6。

表6 不同時間點BCVA變化

2.6治療前后血清指標:兩組治療前血清NOS、IL-6、VEGF水平比較差異無統計學意義(P>0.05);兩組治療后血清NOS水平較治療前升高,VEGF、IL-6水平較治療前降低,差異有統計學意義(P<0.05);A組治療后血清NOS水平較治療前升高值大于B組,IL-6、VEGF水平較治療前下降值大于B組,差異有統計學意義(t=7.799、15.034、4.973,P均<0.001)。見表7。

表7 血清指標水平比較

2.7兩組不良反應比較:A組11例患者出現注射后結膜下出血,1周內均自行吸收,4例患者出現眼壓升高情況,局部予以降眼壓藥物后,隨訪眼壓恢復,不良反應發生率為33.33%(15/45);B組13例患者出現注射后結膜下出血,3例患者眼壓升高,后續均恢復正常,不良反應發生率為35.56%(16/45),兩組不良反應發生情況比較(χ2=0.049,P=0.824>0.05)。

3 討 論

CRVO患者視網膜出血、黃斑水腫等可造成視力障礙。康柏西普由我國自主研發,由人VEGFR-1中的Ig樣區域2和VEGFR-2中的3、4及人Ig Fc片斷融合形成,可阻斷VEGF-A和VEGF-B,減少新生血管形成,靶點多、親和力強、作用久[5]。目前康柏西普玻璃體注射已經逐步應用于CRVO的治療中。然而,單純康柏西普玻璃體腔內注射在視網膜微循環改善、視細胞缺血缺氧改善方面的作用效果有限。

在中醫眼科中,CRVO屬“暴盲”范疇,氣血不暢,眼絡瘀滯,血不循經,目內溢出。血栓通膠囊由黃芪、三七、玄參、丹參四種藥物構成,黃芪屬于補氣藥物,具有利水消腫,托毒生機之效,可促進細胞代謝,加快全血細胞發育成熟,加強造血系統功能,減少血栓形成,緩解自由基損傷;三七止血化瘀,定痛消腫,三七皂苷成分可抑制視網膜神經節細胞中轉錄因子活化,減少凋亡,減輕再灌注損傷;玄參清熱涼血、散結解毒,具降壓、降眼壓等作用;丹參消癰涼血、安神清心,可減少視網膜自由基水平,減輕氧化損傷,減弱視網膜缺血再灌注損傷[6]。相關研究顯示[7],血栓通應用于CRVO治療,可在一定程度上促進患者阻塞點的復通以及再灌注。血栓通膠囊應用于CRVO的治療中具有化瘀活血,疏通經絡,改善局部缺血缺氧之效。

CRVO患者因視網膜出現循環障礙,導致血管屏障以及色素上皮細胞受到破壞,致使液體出現滲漏并聚集于黃斑區導致水腫,同時VEGF高表達進一步誘導新生血管形成,加重黃斑水腫。馬宏杰等[8]研究中將血栓通膠囊應用于CRVO繼發黃斑水腫中,發現其可加快黃斑水腫消退。本研究中,治療后,兩組CMT水平均較治療前減小,且治療后2、3個月時,A組CMT小于B組,表明康柏西普聯合血栓通膠囊更有利于患者黃斑水腫消退,與上述研究結果一致。康柏西普聯合血栓通膠囊治療中,康柏西普玻璃體腔內注射后可快速提高玻璃體腔藥物濃度水平,降低VEGF水平,有效抑制眼底新生血管生長,降低視網膜厚度,在此基礎上進一步聯合使用血栓通膠囊促使視網膜出血、滲出,強化水腫消退。研究發現,血栓通膠囊可縮短凝血時間,有效防止血栓的形成[9]。本研究中,兩組治療后眼底血流動力學改善,康柏西普注射避免了血-眼屏障對藥物吸收形成的阻礙,使得藥物得以直接于病變部位作用,調控血管通透性,改善微循環。與此同時本研究顯示A組聯合用藥患者眼血流動力學指標改善效果優于B組,血栓通膠囊通過血管擴張、視盤血供改善等增加視乳頭處血管容量,加快血液流速,改善血液濃、黏、凝狀態,有利于血栓溶解,增加眼血管動脈流量水平。

CRVO患者視功能喪失通常由黃斑水腫、黃斑缺血、玻璃體出血導致。本研究結果顯示,患者康柏西普注射后視力均改善,黃斑水腫等控制有效,視力逐步恢復,且A組起效時間更短,3個月的治療后視力改善更優,聯合使用血栓通膠囊有助于缺血組織側枝循環建立,以利于視功能改善。作為血管活性物質,NOS影響微循環,防止白細胞等損害血管壁;VEGF高表達狀態下,發揮促進視網膜上新生血管生長的作用,致使病情加重;作為炎性因子,IL-6活性狀態下大量炎性細胞生成,刺激內皮細胞出現增生[10]。本研究中治療后,相較于B組,A組NOS高表達,VEGF、IL-6低表達,血栓通使凝血時間縮短,并有效作用于患者血管,促使血管擴張和血塊溶解,減少滲漏,患者微循環改善,血液流動加快,缺血缺氧有所減輕。進一步驗證藥物使用安全性,康柏西普的應用中,出現的常見不良反應包括眼部感染、眼壓升高、結膜下出血,晶狀體混濁加重等,本研究中兩組部分患者出現膜下出血、眼壓升高,經對癥處理后,患者癥狀緩解,未影響到疾病治療過程,同時兩組發生的不良反應情況比較無差異,說明血栓通的聯合應用未導致患者不良反應風險的增加,用藥方案具有較高的安全性。本研究的不足之處在于未對患者后續恢復情況作進一步研究,后續將進一步延長隨訪時間,觀察其遠期療效。

綜上所述,相較于單純康柏西普,聯合使用血栓通膠囊治療CRVO,有利于減輕患者黃斑水腫,改善視網膜微循環,加快患者視力恢復。