外用維生素K 防治靶向表皮生長因子受體單抗相關性皮疹有效性和安全性系統評價*

陳 婭，李 超，馬 雪，林 茂，蔣 倩△

（1.四川省腫瘤臨床醫學研究中心·四川省腫瘤醫院<研究所>·四川省癌癥防治中心·電子科技大學附屬腫瘤醫院，四川 成都 610041； 2.重慶大學附屬腫瘤醫院，重慶 400030）

關鍵字：靶向治療；表皮生長因子單克隆抗體相關性皮疹；外用；維生素K；西妥昔單抗；有效性；安全性；系統評價

西妥昔單抗、帕尼單抗等靶向抑制表皮生長因子受體（EGFR）的大分子單抗藥物，已成為轉移性結直腸癌和頭頸部鱗癌等晚期腫瘤的重要治療手段［1-2］。皮膚毒性是該類藥物常見不良反應，多表現為丘疹膿皰型皮疹（也稱為痤瘡樣皮疹），發生率高達80%，約10%的患者會發生3 - 4 級皮疹［3-4］，嚴重時需中斷或停止治療［5-6］，極大地影響了患者的用藥依從性和療效。靶向EGFR 單抗藥物的皮膚毒性發病機制尚未明晰，研究發現其可能與人體皮膚表皮和皮脂腺等部位高表達的EGFR 受抑制有關，從而誘導角質細胞HaCaT 細胞周期停滯和凋亡、募集炎性趨化因子，引起皮膚炎性反應［7-9］。有研究表明，接受靶向EGFR 抗體治療的患者皮疹發生與無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）改善顯著相關［10-12］。同時，臨床認為預防靶向EGFR 抑制劑相關性皮疹可減少毒性導致的化學藥物治療（簡稱化療）中斷［13］，故在保證靶向EGFR單抗療效的前提下，預防和治療該類藥物的皮膚毒性具有重要臨床意義。

目前推薦的靶向EGFR 抑制劑相關性皮疹治療方案為外用抗菌藥物和糖皮質激素等，或聯合口服四環素類抗菌藥物；預防措施則主要是加強生活護理（如保濕和防曬），高危患者可口服多西環素或米諾環素［5，14］，但仍有較高比例的患者出現≥2 級的皮膚毒性［15］，有待解決。臨床實踐中，盡管未被權威指南推薦，臨床醫師仍會出于經驗將維生素K 外用于防治靶向EGFR 單抗相關性皮疹［16］。維生素K 屬脂溶性維生素，有維生素K1，K2，K3，K4多個亞型。文獻報道維生素K可調節EGFR 磷酸化的狀態和功能［17］，激活人皮膚角質形成細胞EGFR 及其下游通路［18-19］，并改善酪氨酸激酶受體抑制引起角膜上皮傷口愈合的脫靶效應［20］。但外用維生素K 在靶向EGFR 單抗相關性皮疹中的作用尚存在爭議。鑒于此，本研究中擬在廣泛檢索文獻基礎上進行系統評價，以明確外用維生素K 防治靶向EGFR 單抗相關性皮疹的有效性和安全性，為該類藥物皮膚毒性的臨床防治和藥物開發提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網（CNKI）、維普（VIP）和萬方（WanFang）數據庫，其中3 個中文數據庫未在原注冊方案內，為獲取全面信息一并納入檢索；檢索時限為各數據庫自建庫起至2022 年4 月。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，并追溯納入文獻的參考文獻以補充獲取相關文獻。英文檢索詞為“epidermal growth factor receptor”“cetuximab”“panitumumab”“vitamin K”“vitamin K1”“vitamin K2”“vitamin K3”“vitamin K4”“phytomenadione”“phytonadione”“konakion”“phylloquinone”“aquamephyton”“menaquinone”“menadione”等；中文檢索詞為“表皮生長因子受體抑制劑”“西妥昔單抗”“維生素K”等。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：研究類型為國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）、自身對照試驗、隊列研究、病例對照研究、病例系列和個案報道。語言限定為中文或英文。研究對象為年齡≥18歲，使用靶向EGFR單抗單藥或聯合化療，外用維生素K 預防或治療靶向EGFR 單抗皮膚毒性，不限定劑型和維生素K 亞型。排除同時口服或靜脈使用維生素K，同時全身使用激素類藥物治療，合并出血風險或疾病，同時患皮膚疾病或既往皮膚疾病史患者。干預措施，試驗組為單獨或聯合外用維生素K 預防或治療靶向EGFR 單抗相關性皮疹；對照組為給予安慰劑對照、自身對照或其他藥物對照。若為非對照試驗，則不進行對照組限制。

排除標準：非中英文文獻；除頂級國際會議歐洲腫瘤學會（ESMO）、ASCO 會議論文外，不能獲得完整研究數據（如普通會議論文、信件等）；不能獲取全文。

結局指標：①≥2 級皮疹（按照CATE 標準判定）發生率；②皮疹發生或改善中位時間；③限定皮膚區域大小內皮疹膿皰數量；④維生素K外用制劑誘導的皮膚不良事件發生率；⑤凝血功能異常發生率。其中①②③為有效性指標，④⑤為安全性指標。

1.3 文獻篩選與資料提取

本系統評價遵循PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta - Analyses guidelines）指南［21］，方案已在PROSPERO 網站注冊（CRD：42021227004）。

由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第3 名研究者協助判斷。提取資料包括納入研究的基本信息，包括研究題目、作者姓名、發表年份、國家等；研究對象的基本特征包括受試人群、樣本量、年齡等；干預措施的具體細節包括是預防性用藥還是治療性用藥，維生素K外用制劑的劑型、亞型、濃度、作用部位等；偏倚風險評價的關鍵要素；所關注結局指標的主要數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

采用Cochrane 5.1.0 版手冊推薦的偏倚風險評價工具評價RCT 和自身對照研究的偏倚風險；采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）評價納入的隊列研究和病例對照研究；納入的病例系列僅作描述性分析。由2名評價者獨立進行偏倚風險評價，并交叉核對結果，如遇分歧則討論解決。

1.5 統計學處理

計量資料采用RevMan 5.3 軟件分析，檢驗水準為α=0.05。二分類變量采用相對危險度（RR）及95%置信區間（CI）為效應指標，采用χ2檢驗分析納入研究結果間的異質性（檢驗水準設為α=0.1），同時結合I2值定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型分析；反之則進一步分析異質性來源，排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理或僅行描述性分析，以倒漏斗圖分析判斷是否存在發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初步檢索共得529 篇文獻，最終納入12 篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flowchart of literature screening

2.2 納入研究的基本信息和特征

12篇文獻包括RCT 1項［22］、自身對照試驗2項［23-24］、歷史對照隊列研究1 項［25］和病例系列8 項［26-33］。預防性外用維生素K 7項、治療性外用3項、同時預防性和治療性外用2 項。除1 項研究［23］為維生素K3外，其余均為維生素K1，維生素K 制劑濃度為0.05%～0.1%。納入研究的基本信息和特征見表1 和表2（自對為自身對照試驗，歷對為歷史對照隊列研究，病列為病例系列；Article為論文；西為西妥昔單抗，帕為帕尼單抗，多為多西環素，米為米諾環素，利為利妥苷單抗，克為克林霉素；mCRC 為轉移性結直腸癌；T 為試驗組，C 為對照組；TKI為酪氨酸激酶抑制劑；po 為口服；qd 每天1 次，bid 為每天2次）。

表1 納入文獻的基本信息Tab.1 Basic information of the included literature

表2 納入研究的基本特征Tab.2 Basic characteristics of the included studies

2.3 納入研究的偏倚風險評價/文獻質量評價結果

納入對照研究的偏倚風險評價結果見表3（其中- 表示未能從原始研究中獲取信息）。納入歷史對照隊列研究［25］的文獻質量NOS 評分為8 分（其中暴露組代表性、暴露因素確定方法、研究起始尚無需要觀察的結局指標、研究結果是否充分評價、結果發生后隨訪時間是否足夠長、暴露組和非暴露組隨訪是否充分各得1 分，設計和統計時考慮暴露組與非暴露組的可比性得2 分、非暴露組選擇方法未得分），偏倚風險較低。

表3 對照試驗偏倚風險評價結果Tab.3 Results of bias risk assessment of the controlled trials

2.4 結局指標

2.4.1 有效性指標

≥2 級皮疹發生率：9 篇文獻報道，包括3 項對照研究［22，24-25］和6 項病例系列研究［27-32］，其中除2 項研究［30-31］為同時預防性和治療性外用維生素K 外，其余均為預防性外用。3 項對照研究間無異質性（P=0.78，I2=0），采用固定效應模型分析。結果，試驗組和對照組的≥2 級皮疹發生率無統計學差異［RR= 1.18，95%CI（0.96，1.45），P=0.12］，見圖2。6 項病例系列中，預防性外用維生素K 的4 項研究≥2 級皮疹發生率分別為25%［27］，37.5%［28］，42.6%［29］和14.6%［32］，同時治療性和預防性外用時分別為49%［30］和12.5%［31］。

圖2 ≥2級皮疹發生率的Meta分析森林圖Fig.2 Meta - analysis forest plot of the incidence of skin rashes（≥grade 2）

皮疹發生或好轉中位時間：報道的文獻中，僅1 篇為歷史對照隊列研究［25］，其余4 篇［26，29-30，33］均為病例系列（見表4）。可見，外用維生素K 干預后患者的≥2級皮疹發生中位時間為4～6 周，皮疹改善中位時間為8 d至5周，皮疹嚴重程度降級中位時間為16～18 d。

表4 納入研究的皮疹發生或好轉中位時間匯總Tab.4 Summary of median time of onset and improvement for skin rashes of included studies

限定皮膚區域內皮疹膿皰數量：1 篇文獻［23］報道，為自身對照試驗。該研究中18 例患者，在至少10 cm ×10 cm 大小的皮膚區域內預防性外用維生素K 和安慰劑完成試驗，結果表明在限定皮膚區域內，試驗組和對照組的皮疹膿皰數量比為6.3∶6.1。

2.4.2 安全性指標

皮膚不良事件發生率：8 篇文獻［22-27，29，32］報道，所有對照研究結果均描述試驗組與對照組中皮膚不良事件發生率的差異無統計學意義，所有病例研究結果均描述未觀察到外用維生素K相關不良事件發生。

凝血功能異常發生率：2 篇文獻［23，27］報道，均描述未發現外用維生素K導致的患者凝血功能異常，表明外用維生素K 防治靶向EGFR 單抗相關性皮疹時不影響患者的凝血功能。

2.5 敏感性分析及發表偏倚

逐項剔除單個研究后再對剩余的研究進行分析，結果顯示，剔除任意一個研究前后合并效應值較接近，說明本研究結果較穩定。因本研究納入進行Meta 分析的文獻較少（僅3個），未繪制倒漏斗圖。

3 討論

本研究中，3 項對照試驗合并Meta 分析結果顯示，外用維生素K 干預組患者的≥2 級皮疹發生率與對照組無明顯差異；病例系列研究中，外用維生素K 干預后≥2 級皮疹發生率為12.5%～49.0%。另一項對照試驗結果表明，外用維生素K 預防組≥2 級皮疹的發生中位時間甚至早于對照組（4 周比6 周）［25］，與病例系列研究［29］中報告的皮疹發生中位時間相似（均為4 周）。此外，自身對照試驗結果表明，外用維生素K進行預防后，給藥側和對照側的皮疹膿皰數量無明顯差異［23］。本研究納入的病例系列結論均認為，外用維生素K 可降低≥2 級皮疹發生率并縮短皮疹持續時間。但以上研究中總體存在病例數量較少的偏倚，有3 項病例系列研究［26，29，33］同時將維生素K 與尿素或多西環素聯用，且所有病例系列的維生素K 外用制劑均需溶解在油性基質（如凡士林）中使用，或添加尿素、神經酰胺、透明質酸等，以上聯用藥物或輔料均可減輕皮膚相關不良反應，故無法直接明確患者的皮疹改善是由維生素K所介導。因此，維生素K 外用制劑雖未引起額外的皮膚不良事件或影響血液凝固功能，但目前的研究證據無法有力證明其治療靶向EGFR單抗相關性皮疹的有效性。

本研究納入的RCT［22］研究結論雖認為外用維生素K1對皮疹的預防改善作用與對照組無顯著差異，但隨后發表的一個性別分層后的數據再分析報道［34］結果顯示，與男性比較，外用維生素K1對女性有更明顯的改善效果，分析原因可能是EGFR 的性別表達差異或激素調節作用。EGFR 在男性皮膚中表達更多，外用0.1%維生素K每天給藥1次或2次可能不足以對男性皮膚產生作用。因此推斷，加大維生素K外用制劑的給藥劑量，可能會對靶向EGFR 單抗相關性皮疹產生更顯著的正向作用。

此外，雖然靶向EGFR 抑制劑產生的皮膚學毒性特征相似［35］，但大分子單抗和小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在靶點水平的作用方式并不完全相同［36］。如西妥昔單抗對EGFR 的競爭性抑制作用是通過形成EGFR-西妥昔單抗復合物隨后被內化，與受體的磷酸化狀態無關［37］，而TKI則是通過抑制EGFR 的細胞膜ATP結合域而發揮作用，該類藥物競爭抑制酪氨酸激酶ATP 位點［38］，故TKI對EGFR 的抑制作用無嚴格特異性。因此，靶向EGFR 單抗和EGFR-TKI 之間的不良反應機制可能存在差異。目前尚未檢索到外用維生素K 在EGFRTKI相關性皮疹方面的研究，故本研究中僅探討了靶向EGFR單抗，外用維生素K對EGFR-TKI相關性皮疹的作用還需進行探討。

已發表的2 項EGFR 抑制劑相關性皮疹干預措施系統評價中［39-40］均提及維生素K 外用制劑對EGFR 抑制劑相關性皮疹的作用不明確，與本研究結果似乎相同，但有區別。本研究中納入了更多文獻類型（隊列研究、病例系列等）以獲取全面的資料，聚焦維生素K外用制劑的給藥方法等細節信息，結合相關文獻分析，雖得到的最終結論為在納入文獻的給藥方法前提下，維生素K 外用制劑對靶向EGFR 單抗相關性皮疹的作用不明確，但本研究團隊認為該結論無法外推到EGFR -TKI，且不能完全否定維生素K 的潛力作用，認為將來在劑量探索、人群分層（如性別）、EGFR-TKI 的應用等方面仍具有進一步研究的價值。

本系統評價存在一定局限性：1）納入研究質量一般，RCT 較少，多為病例系列，結果解讀需謹慎；2）合并Meta 分析的3 項對照研究隨訪時間不一，受研究數量限制，未能進行亞組分析；3）部分納入研究的干預措施還同時外用或口服其他藥物，可能存在偏倚。

綜上所述，目前研究證據表明，0.05%～0.1%的維生素K 外用制劑每日1 次或2 次給藥用于防治靶向EGFR 單抗相關性皮疹，有效性尚不明確，也無額外安全性問題，需在不同給藥劑量、頻次和人群分層方面進行更多探索，尤其是更高濃度的維生素K 和EGFR -TKI相關性皮疹等研究方向。