帕瑞昔布鈉聯合雙歧桿菌四聯活菌用于結直腸癌術后臨床評價*

肖海鵬，陸艷軍，張凡勇，鐘新強，宋 義

（1.湖北省黃岡市中心醫院，湖北 黃岡 438000； 2.湖北省武漢市第四醫院，湖北 武漢 430000）

結直腸癌以便血、肛門脹痛、大便次數增加等為主要臨床表現［1］，發病率、病死率較高，且其發病率逐年攀升，威脅國民健康［2］。手術為其主要治療手段，術后對患者積極進行藥物治療，能顯著改善機體炎性反應及減少術后并發癥發生［3］。復合腸道微生態制劑為臨床改善結直腸癌術后患者胃腸功能常用益生菌類藥物，包含三聯、四聯雙歧桿菌制劑，能補充腸道有益菌，抑制腸道病原菌生長，保持腸道菌群平衡，從而改善胃腸功能［4］。帕瑞昔布鈉為環氧合酶-2（COX-2）抑制劑，具有較好的鎮痛作用，并能減輕對胃腸道的刺激［5］。目前，臨床關于帕瑞昔布鈉聯合復合腸道微生態制劑用于結直腸癌術后治療的相關研究較少，鑒于此，本研究中擬探討兩藥聯用對結直腸癌術后患者胃腸功能及炎性反應的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：均符合結腸癌或直腸癌相關診斷標準［6］，并經病理學檢查確診；預計生存期長于6 個月；首次接受手術。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（倫理批件號：LL2020012），患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標準：術后出現腸瘺；嚴重的心腦血管疾病；手術禁忌證；合并免疫性、血液性及傳染性疾病；中途退出本研究；精神障礙及嚴重認知障礙。

病例選擇與分組：選取黃岡市中心醫院2020 年6月至2022年6月收治擬行結直腸癌手術的患者102例，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各51例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P> 0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=51）Tab.1 Comparison of the patients＇ general data between the two groups（n=51）

1.2 方法

兩組患者均行腹腔鏡手術。患者取截石位（直腸癌）或大字位（結腸癌），氣管插管全身麻醉，臍上2 cm處作1 cm 小切口，將直徑10 mm 的Trocar 管從此處插入，構建人工氣腹，氣腹壓力為12～14 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），隨后分別于左右側腹置入直徑12 mm、5 mm 的Trocar 管，作為手術的操作孔，透過腹腔鏡繼續探查腫瘤的真實情況，以及是否存在遠處轉移或浸潤，若無以上情況，通過腹腔鏡游離于腸段和系膜處，完整清掃周圍淋巴結后，于腹壁擴大小切口，放置保護套，切除腫瘤及相應腸管和系膜，并完成腸管吻合。直腸部分切除患者需在肛門放置吻合器。

兩組患者均于術后第3 天予雙歧桿菌四聯活菌片（杭州遠大生物制藥有限公司，國藥準字S20060010，規格為每片0.5 g）口服，每次3 片，每天3 次。觀察組患者加用注射用帕瑞昔布鈉（湖南科倫制藥有限公司，國藥準字H20173308，規格為每瓶40 mg）緩慢靜脈注射，依照患者實際情況間隔6～12 h予20～40 mg，每日最高劑量不得超過80 mg。兩組患者均連續治療7 d。

1.3 觀察指標與療效判定標準

術后胃腸運動功能指標：記錄患者手術完成后的首次排氣時間、首次排便時間，以及其腸鳴音恢復正常時間。

疼痛評分：采用視覺模擬評分法（VAS）［7］評估患者的疼痛程度。滿分10 分，分值越大表明疼痛程度越嚴重。

腸道菌群：治療前第2 天及治療后第3 天，采用改良TIANamp Stool DNA Kit 法提取患者糞便細菌基因組總DNA。取2 g 以上新鮮糞便，分裝于2 mL 無菌離心管中，加入1.5 mL緩沖液，混勻，加入InhibitEX（抑制劑吸附片），常溫孵育1 min；加入4μL 100 mg/mL RNA 酶，靜置5 min；收集管壁滴液，加入200 μL 無水乙醇，混勻，加入到收集管吸附柱CR2中，常溫放置8 min。將50μL TBS 洗脫緩沖液滴入吸附膜中間處，常規離心3 min 后再離心2 min，丟棄吸附柱CR2，無菌離心管收集溶液，記錄DNA 質量和檢測產率，并計算大腸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞腸球菌水平［均取對數（lg）值］。

胃腸功能及炎性因子：于治療前第2天及治療后第3天清晨分別抽取患者空腹靜脈血各5 mL，離心半徑為10 cm，2 500 r/min 離心8 min。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測血清胃泌素（GAS）、胃動素（MTL）、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素6（IL - 6）、腫瘤壞死因子- α（TNF-α）水平。

療效判定［8］：顯效，VAS評分降幅>70%，胃腸功能基本恢復正常，機體內炎癥情況顯著減輕；有效，VAS評分降低30%～70%，胃腸功能有改善，機體內炎癥情況有減輕；無效，VAS評分降幅<30%，機體功能及整體情況未改善。總有效=顯效+有效。

安全性：記錄兩組患者治療后惡心嘔吐、皮疹、過敏反應等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0 統計學軟件分析。計量資料，采用Kolmogorov- Smirnov 檢驗判斷是否符合正態分布，符合以X±s表示，采用Levene法行方差齊性檢驗，兩組間比較行獨立樣本t檢驗，組內比較行配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較行χ2檢驗。P< 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表7。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=51］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=51］

表3 兩組患者術后胃腸運動功能指標及疼痛評分比較（X±s，n=51）Tab.3 Comparison of gastrointestinal movement function indicators and VAS score after surgery between the two groups（X±s，n=51）

表4 兩組患者胃腸功能指標比較（X±s，ng/L，n=51）Tab.4 Comparison of gastrointestinal function between the two groups（X±s，ng/L，n=51）

表5 兩組患者炎性指標比較（X±s，n=51）Tab.5 Comparison of inflammatory indexes between the two groups（X±s，n=51）

表6 兩組患者腸道菌群水平比較［X±s，lg（cfu/g），n=51］Tab.6 Comparison of intestinal flora level between the two groups［X±s，lg（cfu/g），n=51］

表7 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=51］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=51］

3 討論

由于腫瘤的生長，結直腸癌發病過程中腸黏膜會出現缺血缺氧，且相關腸道手術會破壞腸道微生態平衡，損傷腸黏膜屏障，導致胃腸功能異常，加重術后疼痛程度［9-10］。故需重視腸道手術患者的術后治療，恢復其腸道微生態平衡［11］。

大腸桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、糞腸球菌為維持機體內腸道菌群平衡狀態的主要菌種。結直腸癌患者自身存在不同程度的腸道菌群紊亂現象，而手術創傷及相關藥物治療也會影響腸道菌群分布，抑制益生菌大量繁殖［3］。本研究結果顯示，聯合用藥后患者腸道菌群水平顯著改善。表明四聯雙歧桿菌活菌制劑能直接促進腸道益生菌繁殖，抑制致病菌的生長，平衡腸道菌群，形成胃腸黏膜屏障，在改善胃腸功能的同時提高機體免疫力［12-13］。帕瑞昔布鈉可減輕術后患者的疼痛程度，且對腸道的刺激性較小。

GAS 和MTL 均由胃竇及十二指腸黏膜G 細胞分泌，能調節機體內消化器官的分泌、運動及吸收，并與神經系統共同作用調節胃腸功能。結直腸癌術后患者會出現不同程度的胃腸激素分泌紊亂，導致胃腸功能異常［14］。復合腸道微生態制劑能維持腸道菌群平衡，促進胃腸黏膜的修復，提高免疫細胞活性，降低腸道內pH，加速腸胃蠕動，從而調節GAS 和MTL 水平，顯著改善胃腸功能［15-16］。帕瑞昔布鈉具有較好的鎮痛效果，服用后對胃腸功能刺激較小，安全性較高，并能幫助胃黏膜屏障修復，對胃腸功能的恢復起到關鍵性的輔助作用。

腸道微生態失衡會導致機體的炎性反應，嚴重者會發生炎性腸病［17-19］。復合腸道微生態制劑能顯著調節腸道菌群水平，從而改善CRP，IL-6，TNF-α 水平。帕瑞昔布鈉為COX-2抑制劑，能阻礙應激信號傳導的產生，抑制炎性因子進一步異常釋放。

綜上所述，帕瑞昔布鈉聯合雙歧桿菌四聯活菌可改善結直腸癌術后患者的胃腸功能，減輕機體炎癥情況及疼痛程度。