老年HIV感染患者HAART治療后CD4+T淋巴細胞水平和病毒載量變化及其影響因素

門婭玲 何伶俐 趙春蓉 王嘉川

(成都醫學院第二附屬醫院·核工業四一六醫院感染科,四川 成都 610051)

人免疫缺陷病毒(HIV)是一種以攻擊人體輔助T淋巴系統為主的逆轉錄病毒,HIV感染后可廣泛存在于患者體液中,具有長期傳染性,若無有效控制,HIV可引起免疫功能進行性破壞,增加機會性感染、惡性腫瘤風險,因此需積極抗病毒治療〔1〕。高效抗逆轉錄病毒聯合療法(HAART)指采用3種或以上抗病毒藥物聯合治療HIV感染的方式,目的在于使病毒載量下降至檢測下線、減少傳播風險、促進免疫功能重建、降低獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)發病及死亡率、提高生存質量等,因此其療效直接影響患者自身生存及臨床艾滋病防控質量〔2〕。HIV感染可直接攻擊CD4+T淋巴細胞,導致其水平降低,使機體免疫功能下降;HIV病毒載量是直觀反映HIV病毒復制水平的指標,與疾病進展速率及預后關聯密切,因此CD4+T淋巴細胞、HIV病毒載量常用于感染者病情及HAART治療效果評估〔3〕。老年HIV感染一般指50歲及以上的HIV感染人群,數據顯示〔4〕,全球老年HIV感染人數超過400萬,占HIV感染者總數的10%左右。本研究探討老年HIV感染患者HAART治療后CD4+T淋巴細胞水平和病毒載量變化及影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析成都醫學院第二附屬醫院·核工業四一六醫院2018年3月至2021年3月接受HAART治療的135例老年HIV感染患者的臨床資料,其中男116例,女19例,年齡60～81歲,平均(70.8±5.5)歲。本研究符合赫爾辛基宣言,患者及家屬知情并同意配合本研究。納入標準:①均為新確證的HIV-1抗體陽性病例;②年齡≥60歲;③入組前無抗病毒治療;④開啟HAART治療后可取得隨訪配合,且治療態度、積極性良好;⑤治療前均有CD4+T淋巴細胞及病毒載量檢測數據;⑥臨床及隨訪資料(隨訪時間≥1年)完善。排除標準:①于本中心治療前已有抗HIV治療史;②處于艾滋病期,或合并嚴重、未控制的機會性感染者;③合并惡性腫瘤、肝腎功能不全、嚴重代謝性疾病;④伴精神疾病、認知障礙者;⑤治療中斷或缺乏完整隨訪資料者。

樣本量估算:參照廣義多因素分析設計樣本例數估算的一般規則〔5〕,樣本量至少為變量數目的5～10倍,本研究涉及變量(性別、年齡、感染途徑、受教育程度、婚姻狀態、確證至治療間隔、HAART初始治療方案、換藥情況、基線CD4+T淋巴細胞、基線病毒載量、合并病毒感染情況、免疫學療效、病毒學療效)共13個,樣本量(5～10)×13=65～130,考慮到數據缺失,增加10%樣本量,最終確定樣本量(5～10)×13×(1+10%)=72～143例。

1.2方法

1.2.1HAART治療方案 參考《中國艾滋病診療指南(2018版)》〔6〕(以下簡稱“指南”)推薦治療方案,本次研究初始治療主要分為2類HAART治療方案,一類是含依非韋倫(EFV)方案,包括拉米夫定(3TC)+替諾福韋(TDF)+EFV,3TC+齊多夫定(AZT)+EFV,3TC+阿巴卡韋(ABC)+EFV;另一類是單片復方制劑方案,包括ABC/3TC/多替拉韋(DTG),丙酚替諾福韋(TAF)/恩曲他濱(FTC)/埃替格韋(EVG);具體藥物用法、用量與指南保持一致,HAART啟動后,需終身治療,治療期間,每3～6個月檢測1次CD4+T淋巴細胞及病毒載量,評估藥物不良反應、病毒耐藥性等情況,必要時更換藥物。

1.2.2臨床資料收集 自制《臨床資料調查表》,結合患者病歷系統,記錄性別、年齡、感染途徑、受教育程度、婚姻狀態、確證至治療間隔、HAART初始治療方案、換藥情況、基線CD4+T淋巴細胞、基線病毒載量、合并乙肝病毒(HBV)或丙肝病毒(HCV)感染情況等信息。

1.2.3CD4+T淋巴細胞及病毒載量檢測 采用流式細胞儀(美國BD公司FC500型)檢測外周血CD4+T淋巴細胞及計數;采用熒光定量-聚合酶鏈反應(PCR)〔7〕檢測血漿HIV載量,檢測儀器為美國雅培公司Abbott m2000rt熒光定量PCR儀,檢測步驟均嚴格按試劑盒要求及實驗室標準程序進行。

1.3治療結局定義 參照指南中相關標準擬定治療結局定義,免疫重建:啟動HAART持續治療后1年,CD4+T淋巴細胞較治療前升高≥100個/μl視為免疫重建良好,<100個/μl視為免疫重建不良。病毒學失敗:啟動HAART持續治療48 w后,血漿HIV-RNA持續≥200 拷貝/ml,或先實現病毒學完全抑制,后又見HIV-RNA≥200 拷貝/ml狀態。

1.4統計學分析 采用SPSS24.0軟件進行t檢驗、Z檢驗、χ2檢驗、多因素Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1治療前后CD4+T淋巴細胞水平變化 治療前,135例患者CD4+T淋巴細胞計數24～644個/μl,平均(152.64±88.76)個/μl;治療后1年,患者CD4+T淋巴細胞計數82～951個/μl,平均(286.72±104.48)個/μl;治療前后比較差異有統計學意義(t=9.220,P<0.001)。

治療前,患者CD4+T淋巴細胞計數<200個/μl 87例(64.44%),200～349個/μl 26例(19.26%),≥350個/μl 22例(16.29%);治療后1年,<200個/μl 41例(30.37%),200～349個/μl 56例(41.48%),≥350個/μl 38例(28.15%);治療前后差異有統計學意義(χ2=31.744,P<0.001)。根據患者治療前后CD4+T淋巴細胞計數變化,可分為免疫重建良好組(增幅≥100個/μl)93例,免疫重建不良組(增幅<100個/μl)42例。

2.2治療前后血漿病毒載量變化 治療前,135例患者病毒載量200～1 000萬〔32 005(426,74 828)〕拷貝/ml;治療后1年,病毒載量40～10 048〔135(50,264)〕拷貝/ml;治療前后差異有統計學意義(Z=4.952,P<0.001)。治療前,病毒載量<1 000拷貝/ml 10例(7.41%),1 000～9 999拷貝/ml 42例(31.11%),1萬～10萬拷貝/ml 49例(36.30%),>10萬且≤100萬拷貝/ml 21例(15.56%),>100萬拷貝/ml 13例(9.62%);治療后,病毒載量<200拷貝/ml 98例(72.59%),200～999拷貝/ml 28例(20.74%),1 000～9 999拷貝/ml 9例(6.67%),≥1萬拷貝/ml 0例(0.00%);治療前后差異有統計學意義(χ2=210.879,P<0.001)。根據患者治療前后血漿病毒載量控制情況,可分為病毒學成功組(病毒載量<200拷貝/ml)98例(72.59%),失敗組(病毒載量≥200拷貝/ml)37例(27.41%)。

2.3影響患者免疫重建不良的單因素分析 年齡、確證至治療間隔、HAART初始治療方案、換藥情況、基線CD4+T淋巴細胞、基線病毒載量、合并HBV或HCV感染與患者免疫重建不良有關(P<0.05);性別、感染途徑、受教育程度、婚姻狀態與患者免疫重建不良無關(P>0.05)。見表1。

表1 影響患者免疫重建不良和病毒學失敗的單因素分析

2.4影響患者病毒學失敗的單因素分析 單因素分析顯示,確證至治療間隔、基線CD4+T淋巴細胞、基線病毒載量、合并HBV或HCV感染與患者病毒學失敗有關(P<0.05);性別、年齡、感染途徑、受教育程度、婚姻狀態、初始治療方案、換藥情況與患者病毒學失敗無關(P>0.05)。見表1。

2.5影響患者免疫重建不良的多因素Logistic回歸分析 變量賦值為:因變量:免疫重建良好=0,免疫重建不良=1;多因素Logistic回歸分析顯示,確證至治療間隔>365 d、基線病毒載量>10萬拷貝/ml、合并HBV或HCV是患者免疫重建不良的危險因素(P<0.05),基線CD4+T淋巴細胞≥200個/μl是其保護因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響患者免疫重建不良的多因素Logistic回歸分析

2.6影響患者病毒學失敗的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示,確證至治療間隔>365 d、基線病毒載量>10萬拷貝/ml、合并HBV或HCV是患者病毒學失敗的危險因素(P<0.05),基線CD4+T淋巴細胞≥200個/μl是其保護因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響患者病毒學失敗的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

既往關于HIV感染研究多集中于18～49歲性活躍期人群,而老年人一般不作為HIV感染高危人群進行研究,但隨著人口老齡化加劇,老年HIV感染報道越來越多,關于其研究也逐步引起臨床重視〔8〕。對老年HIV感染者而言,其本身存在生理功能下降、免疫衰老現象,可表現為胸腺組織萎縮明顯、骨髓造血干細胞數量少,故其T/B淋巴細胞增殖、分化能力較低,不利于免疫功能恢復,加之受社會觀念、經濟狀態等影響,HIV感染后可能對老年患者身心健康影響更為強烈〔9〕;另外,老年HIV感染患者因基礎疾病多、藥物清除率下降、多重用藥等情況,在行HAART治療時,藥物不良反應問題也較為突出,可能直接導致治療不耐受、治療方案不斷變化〔10〕。由此可見,老年HIV感染者為脆弱群體,但這類人群HIV感染防控容易被忽視,可能增加HIV傳播風險,因此對于臨床確證的老年HIV感染患者,有必要分析其HAART治療效果及影響因素。

CD4+T淋巴細胞是HIV主要靶細胞,其破壞可直接導致機體細胞免疫缺陷,增加患者機會性感染及惡性腫瘤風險,CD4+T淋巴細胞水平被認為是判斷免疫狀態的最好指標〔11〕。本文結果提示,HAART治療能有效提升患者CD4+T淋巴細胞,與既往報道一致〔12〕。但根據指南標準,本研究提示,仍有較高比例的患者經HAART治療后免疫狀態不能得到較好恢復。抑制病毒復制,盡可能降低血漿病毒載量甚至到不可檢出水平,對降低HIV傳播風險、延緩HIV進展至關重要,因此臨床應重視HIV感染者HAART治療后病毒載量檢測〔13〕。本文結果提示抗病毒失敗。

本研究發現,確證至治療間隔>365 d、基線病毒載量>10萬拷貝/ml、處于癥狀期、合并HBV或HCV是均老年HIV感染者免疫重建不良、病毒學失敗的危險因素,而基線CD4+T淋巴細胞≥200個/μl是保護因素。分析原因:①確證至治療間隔:HIV感染后,病毒可持續增殖,同時機體免疫功能會呈進行性破壞,故確證到治療間隔越久,越不利于患者CD4+T淋巴細胞數量回升和病毒載量抑制〔14〕。目前建議患者不管基線CD4+T淋巴細胞如何,一旦確診HIV感染,均應立即開始治療,但在實際情況中,受各種因素影響,如慢性病發作狀態、機會性感染控制情況、經濟條件、病毒耐藥變異等,不同患者確證至治療間隔差異較大〔15〕。結合本研究結果,如何保障患者治療及時性值得臨床重視。②基線CD4+T淋巴細胞:基線CD4+T淋巴細胞水平越低,意味著免疫功能破壞越嚴重,患者免疫重建恢復所需時間也越差;反之,較高的基線CD4+T淋巴細胞水平更利于HAART治療后免疫功能恢復,對抑制病毒有積極作用〔16〕。俞海亮等〔17〕報道指出,基線CD4+T淋巴細胞較高水平時行抗病毒治療更利于CD4+T淋巴細胞恢復,支持本研究結果。③基線病毒載量:基線病毒載量越高,說明HIV-RNA在機體復制越強,人體免疫系統受損速度也越快;而且病毒載量越高,可能與HIV耐藥突變更快有關〔18〕,故基線病毒載量可影響免疫重建。也有研究指出〔19〕,HIV感染者基線病毒載量>10萬拷貝/ml者,其病毒反彈風險明顯高于≤10萬拷貝/ml者,支持本研究結果。④合并HBV或HCV感染:HIV感染者中HBV或HCV感染率較普通人群更高,合并HBV或HCV感染在HIV感染者中不容忽視〔20〕。有研究指出〔21〕,HBV或HCV感染可能通過影響肝功能來影響患者免疫重建。還有報道顯示〔22〕,HBV或HCV感染可能對HIV復制有促進作用,從而加速了T淋巴細胞亞群損害,降低其對病毒清除作用,故合并HBV或HCV不利于患者治療后CD4+T淋巴細胞恢復及病毒抑制。針對上述危險因素,臨床對應盡早開啟老年HIV感染者HAART治療,重視患者HBV、HCV共病情況及肝功能篩查,并針對性制定診療方案,治療期間應加強CD4+T淋巴細胞及病毒載量監測,必要時可在HAART治療基礎上,聯合其他治療方式如中醫藥治療、細胞因子制劑使用等幫助患者進行免疫重建,提高病毒抑制效果。

綜上,老年HIV感染者經HAART治療后CD4+T淋巴細胞計數可明顯升高,病毒載量可明顯下降,但仍有部分患者免疫重建不良、病毒學治療失敗,這與患者確證至治療間隔、基線CD4+、基線病毒載量、合并HBV或HCV感染情況關聯密切,臨床應重視相關危險因素,并積極采取針對性干預措施。本研究創新點在于聚集老年HIV感染者HAART治療效果,從免疫學、病毒學不同角度分析影響療效因素;本研究不足之處在于,實際影響HAART治療的因素可能更多,比如抗病毒藥物耐藥性、用藥依從性等,后期可擴大樣本進一步探究;對其他可能造成結果偏倚的因素,積極采取措施規范管理。