保留比值受損肺功能的臨床研究進展

楊小緒 彭麗萍 常益益 唐穎

(吉林大學第一醫院呼吸與危重癥醫學科,吉林 長春 130021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種異質性肺部狀態,以慢性呼吸道癥狀(呼吸困難、咳嗽、咳痰)為特征,是由于氣道異常(支氣管炎、細支氣管炎)和(或) 肺泡異常(肺氣腫)導致的持續性(常為進展性)氣流阻塞〔1〕。據全球COPD負擔研究評估,在所有慢性呼吸道疾病中,COPD患病率和死亡率最高,是全球第三大常見死亡原因。2019年 ,全球約有2.1億人患有COPD,病死人數330萬,失能調整生命年(DALYs)為7 440萬人年〔2〕。預計到2030年可能每年有超過450萬人死于COPD及其相關疾病,中國的COPD患者約占全球慢性阻塞肺疾病患者的四分之一〔3,4〕。因此,對COPD患者尤其是對于尚未發生COPD有高危傾向人群的早期干預可能產生巨大的公共衛生效果,GOLD 2023首次寫入保留比值受損肺功能(PRISm),PRISm是氣流受限狀態的一種,表現為非阻塞性肺功能異常,常常有肺結構性改變(例如肺氣腫)和(或)生理異常〔例如過度充氣、彌散功能降低、第1秒用力呼氣容積(FEV1)快速下降〕,可以用于識別肺功能受損且不符合COPD診斷標準的個體,目前臨床關注度不高。PRISm的診斷依據為:1秒率正常〔吸入支氣管舒張劑后FEV1/用力肺活量(FVC)≥70%〕但肺通氣功能減損〔吸入支氣管舒張劑后FEV1和(或)FVC<80%〕〔5〕。PRISm的患病率為7.1%～20.3%,每8例受試者中大約有1例為PRISm,PRISm是不穩定的群體,隨時間的推移可以出現氣道阻塞,進一步發展為COPD群體,也可以轉變為肺活量正常人群〔6〕,也有部分停留在PRISm階段,因此,定期隨訪觀察以明確轉變方向至關重要。

1 PRISm發生的危險因素

PRISm發生的機制尚不明確,研究發現PRISm在先天性曲細精管發育不全綜合征(Klinefelter綜合征)受試者中有明顯的富集,提示基因突變與PRISm之間可能存在遺傳學關聯〔5〕。有研究表明PRISm的發生與小氣道功能障礙和肺總量下降相關,可能為PRISm發生的病理生理學機制之一〔7〕。多種因素可能參與PRISm的發生,如女性、年齡超過45歲、當前吸煙、吸煙史超過15包年、體質量指數(BMI)異常(體質量不足、超重和肥胖)、全身炎癥、環境暴露、結核病史、哮喘病史及高血壓、糖尿病、心力衰竭、冠心病、腦卒中和估計腎小球濾過率(eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)等均可能作為PRISm的危險因素〔8〕。研究表明PRISm人群發生率為16.7%,40～49歲人群PRISm發生率為15.8%,雖然吸煙是阻塞性氣道疾病的主要危險因素,但在該研究中,42.4% PRISm患者從未吸煙〔9〕,表明吸煙并不一定是PRISm的主要決定因素,遺傳因素、接觸二手煙、其他非煙草環境、肺部生長發育程度及年齡等因素均可能參與其中。韓國健康和營養調查顯示女性PRISm的患病率為9.3%,男性為8.4%〔10〕,性別患病率差異表明女性可能是PRISm的易感者。肥胖可能通過增加腹內壓力和阻礙膈肌運動造成FEV1下降,成為PRISm的危險因素〔11〕。母親孕期營養問題、足月小于胎齡兒及兒童期低BMI可能導致肺生長發育受限,從而降低總肺活量,是成年后肺活量受限的獨立預測因素。改善產前和兒童生長軌跡可能有助于防止成年后肺功能異常及其相關的發病率和死亡負擔〔12〕。

根據肺功能是否存在限制性通氣功能障礙,可以將PRISm分成限制性和非限制性PRISm兩組,其中非限制性PRISm具有與阻塞性氣道疾病相似的特征,哮喘病史和吸煙是其非常明確的危險因素,其機制可能與氣道炎癥、支氣管高反應性和肺氣腫有關〔13〕。盡管不同PRISm轉歸不一致,現有研究無法提供哪類PRISm人群容易轉變成COPD,但鑒于COPD對人群的重大影響,早期識別PRISm,給予適當干預,對于預防COPD及其他PRISm相關疾病都具有重要意義。

2 PRISm的臨床特征

與肺功能正常人群相比,PRISm的呼吸困難癥狀增加、呼吸困難指數量表(mMRC)評分更高、6 min步行距離更少、肺氣腫程度更高、支氣管壁厚度增加程度更大及與呼吸道相關的住院率和死亡率更高。與COPD患者相比,PRISm的BMI增加、支氣管擴張劑反應性降低、糖尿病患病率增加及肺氣腫和氣體陷閉程度低、支氣管壁厚度增加程度低。相比正常人群,PRISm伴隨疾病增多,高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、肥胖、腦卒中、缺血性心臟病、慢性腎病、甲狀腺疾病和骨關節炎在PRISm中更為普遍〔5,8,14〕。韓國健康和營養調查顯示PRISm的平均合并疾病數量為2.45個,數量明顯多于正常肺功能組(2.1個)和COPD組(2.03個),PRISm的伴隨疾病以高血壓最常見(51.5%),其次是肥胖(45.4%)、高膽固醇血癥(31.2%)和糖尿病(24.0%),而缺血性心臟病(9.59%)、腦卒中(3.2%)較COPD相對少見〔10〕。對肺功能結果為PRISm者,不僅需關注呼吸系統癥狀、影像學和運動能力方面相應的臨床特征,還需加強對伴隨疾病的隨訪,以減輕疾病負擔。

不同PRISm人群的臨床特征也各不相同。基于英國老齡化縱向研究將PRISm分為輕度PRISm(FEV1或FVC單一減少)和重度PRISm亞型(FEV1和FVC均減少),發現重度PRISm較輕度PRISm受試者年齡更大、教育程度更低、已婚或有伴侶的比例更低、目前吸煙的比例更高。重度PRISm組的體力活動活躍性較輕度PRISm比例明顯更低。同時,重度PRISm可能比輕度PRISm具有更嚴重的臨床特征,痰液、喘息、呼吸困難、肺氣腫的百分比更高,FVC平均值更低,心血管疾病和癌癥的比例更高〔15〕。依據患者不同臨床特點將PRISm分為3個亞型:限制型亞型,表現為最高的FEV1/FVC、最大呼氣流速(FEF)25%～75%和最輕的肺氣腫和氣體陷閉;慢性阻塞性肺疾病亞型,表現為最低的BMI、FEV1/FVC和最嚴重的肺氣腫和氣體陷閉;高代謝亞型,表現為最高的BMI,最大程度支氣管壁厚度增加、FEV1%pred受損和最低的FEF25%～75%,最高的糖尿病患病率和支氣管舒張劑反應性〔5〕。由此可見,臨床醫生不僅需要關注患者肺功能是否診斷為PRISm,同時應關注肺功能特征,以助于辨別COPD相關亞型,進一步早期干預,防止PRISm過渡為COPD。

3 PRISm的縱向發展及臨床結局

3.1PRISm的縱向發展軌跡 PRISm的縱向發展主要包括3種不同的軌跡:持續PRISM、過渡為正常肺功能及進展為COPD,研究PRISm的縱向軌跡有助于闡明疾病的進程和進展。一項基于人群的前瞻性隊列研究,闡明PRISm至少會發展成3種不同的臨床結局:①在5年的隨訪期間進展為COPD;②具有高心血管疾病的發生率和早期死亡率;③成為持續性PRISm并呈生理性肺功能下降〔16〕。這些不同的臨床結局強調了在臨床工作密切隨訪PRISm患者的重要性。在此研究中,32.6%的PRISM轉變為COPD,10.4%轉變為正常的肺功能,而在Wan等〔5〕研究,25.1%的PRISM轉變為COPD,22.2%轉變為正常的肺功能。基于圖森氣道阻塞性疾病流行病學研究(TESAOD)隊列的研究發現,32% PRISm患者在隨訪期間發展為COPD,并得出PRISm很難與阻塞性肺部疾病分開而論的結論〔17〕。He等〔15〕提出輕度PRISm亞型和重度PRISm亞型在縱向過渡軌跡上同樣存在差異,輕度PRISm傾向于向正常肺功能過渡,而重度PRISm傾向于持續狀態或向COPD GOLD分級2～4級過渡,證實這兩種亞型的異質性。上述研究也表明COPD可能包括兩種不同的疾病進展過程:①肺氣腫主導途徑:受試者首先發展成COPD GOLD分級1級,然后進展到COPD GOLD分級2～4級;②氣道疾病主導途徑:受試者首先發展成PRISm,然后進展到COPD GOLD分級2～4級。

有研究對PRISm軌跡進行了長達42年的隨訪調查,研究從成年早期到中年具有不同PRISm肺功能軌跡的一般人群的長期預后。在通過最初25年的隨訪確定了PRISm的3種不同的肺功能軌跡:20～40歲和中年時,持續為PRISm的個體;20～40歲為PRISm,至中年時過渡為肺功能正常的個體;20～40歲時肺功能正常,至中年時發展為PRISm的個體。相比PRISm至正常肺功能軌跡,正常肺功能至PRISm軌跡和持續PRISm軌跡的個體有更高的累積吸煙暴露量和BMI,更高的超敏C反應蛋白、纖維蛋白原水平和白細胞計數,并且報告困難、慢性支氣管炎和低體力活動的頻率更高,表明吸煙、全身炎癥、超重和缺乏運動都與PRISm的發展和維持有關,并且與高負擔的呼吸道癥狀有關。同樣,相比PRISm至正常肺功能軌跡,正常肺功能至PRISm軌跡和持續PRISm軌跡的個體因心肺疾病和全因死亡的風險顯著增高。從PRISm過渡到正常肺功能者估計為持續處于PRISm狀態者的2倍,從PRISm中恢復的個體與肺功能正常的個體具有相似的預后,表明如果肺功能能從PRISm過渡為正常肺功能,PRISm既往史可能不會影響疾病的長期發病率和死亡率〔18〕。因此長期隨訪追蹤肺功能,對PRISm者以明確PRISm的過渡趨勢、防治COPD至關重要。

3.2PRISm的臨床結局 PRISm可以看作是正常肺功能和COPD之間的一個過渡階段,過渡方向不同,臨床結局也各不相同。與正常肺功能相比,PRISm的全因死亡率、出現呼吸相關事件(住院和死亡率)及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關事件(住院和死亡率)的絕對風險和相對風險顯著增加。與COPD相比,PRISm的全因死亡率、出現冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關事件的絕對風險和相對風險明顯增高,但出現呼吸相關事件的絕對風險和相對風險明顯降低〔8〕。研究表明,無論是PRISm還是COPD均可能合并肺一氧化碳彌散量(DLCO)下降,PRISm DLCO下降的發生率明顯高于輕、中度COPD組,與重度/極重度COPD組相當,低DLCO組的總生存率明顯低于保留DLCO組〔19〕。因此,對于PRISm,DLCO的評估對于臨床醫生預測患者未來總體死亡風險至關重要。重度PRISm的全因死亡率、呼吸系統死亡率和心血管疾病死亡率的危險性顯著增加,而輕度PRISm增加的危險性不明顯,當PRISm過渡至正常肺功能時,其生存率和發病率與最初即為正常肺功能的人相似,這些肺功能可以過渡到正常的群體往往擁有最高的教育程度,吸煙較少,并且更積極地參加體育鍛煉和健康的生活方式可能對這一群體的良好發展和預后起重要作用〔15,18〕。

綜上,盡管PRISm在吸煙、不吸煙人群中的死亡風險均增加,但PRISm者的肺功能是可能恢復的,早期識別和監測PRISm人群,并加以積極干預,鼓勵健康的生活方式,可能逆轉部分患者COPD的發生。