甲狀腺乳頭狀癌側頸淋巴結轉移相關因素及構建列線圖模型

金連輝 肖志遠 王沁智 柴芳

(錦州醫科大學附屬第一醫院甲狀腺外科,遼寧 錦州 121001)

甲狀腺乳頭狀癌(PTC)作為甲狀腺癌最常見的病理類型,占甲狀腺惡性腫瘤的90%以上〔1〕。淋巴結轉移(LNM)是PTC的主要轉移方式,有研究報道5%～60%〔1,2〕的PTC患者發生側頸淋巴結轉移(LLNM)。盡管PTC是分化型腫瘤,病情進展慢且患者10年生存率超過90%,但LNM是PTC患者預后差和局部復發的主要原因〔2～5〕。對于LLNM的治療美國甲狀腺協會(ATA)指南建議LLNM患者應行治療性頸側區淋巴結清掃術,即病理證實為轉移淋巴結,而不主張預防性清掃〔6〕。因此對LLNM的評估至關重要,通過對PTC發生LLNM患者的臨床病理進行分析,基于獨立危險建立列線圖預測模型,旨在分析LLNM的風險因素為臨床醫生提供準確的手術方案。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集錦州醫科大學附屬第一醫院普通外科甲狀腺病區2019年10月至2021年12月123例PTC患者的臨床資料。年齡50～70歲,平均(55.8±4.15)歲,其中LLNM 104例(84.6%)。LLNM同時伴有中央區淋巴結轉移(CLNM)的PTC患者85例(69.1%),僅表現為LLNM而無CLNM的患者19例(15.4%),即“跳躍式轉移”。PTC患者根據病理結果是否發生LLNM分為轉移組與對照組。所有患者術前行常規甲狀腺及頸部觸診,超聲及CT等輔助檢查,在術前由外科手術醫生對甲狀腺腫瘤及淋巴結二次評估,對可疑甲狀腺腫瘤及淋巴結行細針穿刺(FNA),可疑惡性淋巴結轉移超聲特征包括:微鈣化、囊性變、外周血管豐富、高回聲、圓形(L/T<2)等。存在一個及多個惡性特征時,對可疑淋巴結行FNA,部分患者存在惡性超聲特征但淋巴結直徑過小或位置隱匿毗鄰重要血管神經,則術中清掃側頸可疑淋巴結所在區域,并術中活檢證實是否轉移,再決定是否規范清掃側頸。所有患者由同一名醫師進行手術,術后標本均送常規病理檢查。

1.2納入標準 ①初次甲狀腺手術;②術后病理結果確診為PTC;③無頭頸部放射史;④超聲、CT等影像學提示側頸淋巴結可疑轉移;⑤所有患者有完整臨床病理資料。 排除標準:①經病理證實除PTC外的其他病理類型的甲狀腺癌者;②家族遺傳史;③合并其他惡性腫瘤及遠處轉移。本研究經醫院醫學倫理委員會批準,患者簽署知情同意書。

1.3收集資料 收集患者性別、年齡、多灶性、腫瘤直徑、是否為腺外侵犯、單雙側癌灶、中央區淋巴結是否轉移、T分期〔采用美國癌癥聯合委員會(AJCC)第8版〕、是否有脈管浸潤、被膜侵犯、肌肉侵犯。

1.4統計學處理 采用SPSS26.0和R語言(4.1.3)統計軟件,連續變量經過繪制受試者工作特征(ROC) 曲線確定最佳臨界值轉化為分類變量。分類變量用χ2檢驗、連續矯正檢驗。多因素Logistic回歸計算獨立危險因素,基于分析結果利用R語言繪制列線圖模型,利用C指數、校準曲線、決策曲線分析(DCA)和臨床影響曲線(CIC),分別從列線圖模型區分度、一致性和臨床實用性進行驗證。

2 結 果

2.1單因素分析結果 通過繪制ROC分析計算的臨界值,將年齡連續變量轉換為分類變量,確定臨界值為54.5歲,曲線下面積(AUC)為0.794,95%CI為0.689～0.898,見圖1。通過單因素分析發現年齡、腫瘤直徑、雙側癌灶、CLNM、T分期差異有統計學意義(P<0.05);性別、腺外侵犯、多灶性、脈管浸潤、被膜侵犯、肌肉侵犯差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 LLNM危險因素的單因素分析〔n(%)〕

圖1 年齡對甲狀腺乳頭狀癌側頸淋巴結轉移的預測價值的ROC曲線

2.2多因素Logistic 回歸分析 將單因素分析結果P<0.1的5個變量進行分析,結果顯示年齡、腫瘤直徑、CLNM為PTC發生LLNM的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 LLNM危險因素的多因素分析

2.3列線圖預測模型的建立 年齡對于發生LLNM的影響最大,CLNM影響次之,腫瘤直徑影響最小。將列線圖中每個變量進行評分,范圍0～100分。將所有變量得分相加計算總得分?？筛鶕偟梅衷u估PTC患者發生LLNM概率。見圖2。

共納入3個參數進行繪制

2.4列線圖預測模型驗證 計算模型的C指數值為0.916(95%CI0.838～0.993)。說明模型具有良好區分度。采用1 000次重復抽樣法繪制校準曲線,其平均絕對誤差為0.02,表示該列線圖模型的預測概率與實際概率有良好的一致性。見圖3A。列線圖的決策曲線分析(DCA)反映該模型在較大閾值范圍內比極端曲線有更高的臨床凈收益。見圖3B。DCA曲線的進一步發展為臨床影響曲線(CIC),對模型預測人數曲線和真陽性人數曲線做比較,可視化曲線直觀的評估該模型具有較好臨床實用性。見圖3C。

3 討 論

PTC通常被認為是一種惰性癌癥,預后良好,死亡率低,大多伴隨淋巴結轉移。有學者發現LNM影響患者的存活率〔7～9〕。淋巴結的轉移途徑有規律可循,原發腫瘤中的癌細胞首先引流至患側中央區淋巴結進而擴散到患側側頸區、縱隔及對側中央區。偶爾也會出現不連續的淋巴轉移,導致“跳躍性轉移”,即沒有CLNM的LLNM〔10～12〕,有研究指出“跳躍性轉移”發生率為11.1%～37.5%〔10〕,在本文中為15.4%。側頸淋巴結的評估對清掃范圍起決定性作用,過度手術會增加并發癥,手術的不徹底將引起患者高復發率及二次手術的風險,本文通過分析PTC發生LLNM的危險因素并構建列線圖模型,方便臨床醫生對患者做出快速、準確的評估為手術治療方案提供參考。

通過繪制ROC曲線,確定年齡的診斷臨界值為54.5歲。分析顯示年齡≤54.5歲是發生LLNM的獨立危險因素。盡管2017年AJCC在TNM分期中年齡≥55歲作為分期的依據,Ito等〔13〕也認為年齡≥55歲影響患者生存率,可以為PTC患者側頸淋巴結清掃提供指導。但也有學者認為〔4,14,15〕年齡小是PTC易發生LLNM的原因之一。因此,年齡這一因素對于LLNM的影響仍需要多中心及大量樣本進行驗證。

相比于其他危險因素,腫瘤的最大直徑在術前更容易在超聲檢查中直觀被評估。本研究結果提示,腫瘤直徑>1 cm是發生LLNM的獨立危險因素。與多項文獻報道結果一致〔4,16,17〕。有報道發現,腫瘤的增大伴有腫瘤細胞的增殖程度和轉移率增加,進而提高頸淋巴結轉移的風險〔4,18,19〕。對于腫瘤最大直徑的界定值尚存在爭議,有研究認為直徑為0.5、0.7 cm可作為臨界值來預測LLNM發生〔1,19〕。本研究認為,臨界值的不同可能與選擇偏倚有關,但隨著腫瘤直徑的增大發生LLNM的風險比例越大,可為手術方式的選擇提供依據。

大量研究報道中央淋巴結陽性對LLNM有預測價值〔1,2,6,11,17,19,20〕,與本研究CLNM是發生LLNM的獨立危險因素結果相符合,列線圖中CLNM對發生LLNM的影響僅次于年齡。Xiao等〔20〕發現,CLNM和LLNM相同轉移狀態的概率是74.4%,本文中央區淋巴結與側頸淋巴結狀態一致率為82.1%。相關研究〔1,2,21〕認為,應該術中對中央區淋巴結進行快速冰凍,當淋巴結陽性時,應高度警惕LLNM的發生。

腫瘤多灶性是指同時存在≥2個癌灶,通常是指單個癌灶在腺葉內的擴散〔1,14～16,19〕,這支持“單克隆起源”學說。本研究中腫瘤多灶性不是LLNM的危險因素,這可能符合“多源假說”,即多灶性是不同起源的多個腫瘤而不是原發腫瘤在腺體內的擴散〔21〕。雙側癌灶在本文單因素中有統計學意義,Suh等〔5〕通過對3 381例PTC患者進行隨訪發現雙側癌灶是PTC復發的獨立危險因素。有研究〔16,19,21〕發現,雙側癌灶與LLNM無相關性。本研究中被膜侵犯、性別不是LLNM的危險因素。被膜侵犯通常被認為是LLNM的獨立危險因素〔1,4〕,有學者持有相反看法〔22〕,原因可能是被膜侵犯是指任意程度的侵犯,而輕微的被膜侵犯對LNM的影響很小。有研究發現,男性是LLNM的危險因素〔23〕,其可能機制是雌激素通過上皮間質轉化和血管生成增加了男性腫瘤的侵襲性。另有研究報道,性別與LLNM沒有統計學意義〔4,5,15,17,19〕。筆者認為隨著病例的積累,腫瘤多灶性、雙側癌灶、被膜侵犯、性別有待進一步根據大量樣本進行綜合分析。

列線圖預測模型將復雜的回歸方程轉變成可視化圖形,使預測結果具有可讀性,已被廣泛應用于乳腺癌、肝癌、胃癌等疾病的診斷與風險評估中〔24～26〕,國內列線圖對于甲狀腺癌的LLNM的研究還處于起步階段,本研究對列線圖模型分別從區分度、一致性、臨床實用性3個方面對模型進行評估,均提示模型具有良好的效能。本研究尚存在一定局限性,首先,僅限于臨床病理,隨著細針穿刺技術的普及推廣,加入甲狀腺球蛋白測定及BRAF突變等分子水平的因素,將提高模型準確性。其次該研究是回顧性研究,可能會造成選擇偏倚,仍需要前瞻性、多中心、大樣本來提供有力的證據。

年齡、腫瘤直徑、CLNM是PTC發生LLNM的獨立危險因素。根據上述危險因素構建的模型可以為臨床工作提供參考,為患者個性化的手術方案提供有力的理論支持。