腹部推拿的神經生物學機制研究進展

李進陽 李華南 唐景瀟 吳秋君 張海寧 王金貴

腹部推拿屬于中醫傳統療法,多運用特定手法作用于腹部以預防和治療疾病。孫思邈言:“以粉摩腹上數百遍,則食易消,大益人,令人能飲食,無百病。”腹部推拿發展歷久彌新,形成了津沽臟腑推拿、長白山通經調臟手法、揉肚療法等多個流派[1],在國外研究也取得了長足進步[2]。腹部推拿直接作用于中焦脾胃,以治療臟腑功能導致的內科疾病多見,近年來,諸多臨床研究及動物實驗表明,其疾病譜逐漸擴大,在諸多疾病的治療中發揮重要作用。本文對近二十年來腹部推拿治療疾病的神經生物學機制進行整理,以期對該療法的進一步發展提供依據。

1 腹部推拿通過調節神經遞質水平治療疾病

1.1 單胺類神經遞質

單胺類神經遞質屬于中樞神經系統中最重要的神經遞質組之一,在調節機體各系統功能及建立人腦—身體整合方面發揮重要作用[3]。

多項研究表明,腹部推拿可通過調整單胺類神經遞質水平發揮作用。高建輝等[4]實驗發現,摩腹手法可影響睡眠剝奪大鼠覺醒中樞的部分單胺類神經遞質,調節其腦內5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)和食欲素A(Orexin-A)的水平,從而降低覺醒中樞對大腦皮質的興奮作用,以達到調節睡眠和覺醒狀態的作用。駱雄飛等[5]以摩腹法作用于廣泛性焦慮癥模型大鼠,發現該療法可調節大鼠情感環路核團組織中谷氨酸(glutamic acid,Glu)的濃度變化,認為摩腹法可調節情感環路的結構與功能。譚濤等[6]應用通脈調神腹部推拿法治療失眠,發現該療法可升高血5-HT、降低NE,且與心理健康癥狀自評量表、匹斯堡睡眠質量指數量表呈現相關性。刁美玲[7]在針刺基礎上加用腹部推拿,觀察對非癡呆型血管性認知功能障礙患者的干預作用,發現聯合治療對提高5-HT值及改善患者認知功能等方面更為顯著。海興華等[8]以腹部推拿治療心脾兩虛型廣泛性焦慮癥患者,觀察到該療法可使其5-HT含量降低,且遠期療效更佳。馬鑫文[9]實驗結果表明,腹部推拿可調節慢傳輸型便秘大鼠血漿一氧化氮(nitric oxide,NO)及5-HT水平,并使結腸組織中5-HT3受體及5-HT4受體水平升高,進一步增加糞便含水量,以緩解疾病狀態。

1.2 肽類神經遞質

神經肽為存在于神經組織的生物活性肽,參與神經系統各項信息傳遞和功能調節。部分肽類雙重分布于胃腸道與神經系統,形成腦-腸互動雙向通路的共同神經遞質,統稱為腦腸肽。

腹部推拿可同樣調節神經肽類物質以改善臨床癥狀。張野等[10]使用振腹環揉法干預原發性失眠大鼠,發現該療法可調節其下丘腦中P物質(substance P,SP)、甘丙肽(galanin,GAL)及β-內啡肽(β-endorphin,β-EP)的含量,認為腹部推拿可通過調節腦腸肽改善大鼠失眠癥狀。張紅石等[11]進一步研究腹部推拿對失眠患者的療效機制,發現治療后,血清中SP、腦啡肽(enkephalin,ENK)含量降低,神經肽Y(neuropeptide Y,NPY)含量增高。崔瑾等[12]以腹部推拿干預單純性肥胖模型大鼠,發現可抑制下丘腦NPY表達,減少其在中樞或者外周的合成和分泌,以達到改善脂代謝的作用。海興華等[13]研究發現,腹部按摩可提高胃黏膜損傷大鼠結腸及下丘腦胃泌素(gastrin,GAS)、NPY含量,認為腹部推拿作用于大鼠腹部后,可以對中樞神經系統起到調控作用,驗證了腦—腸軸的存在。王金貴等[14]實驗結果顯示,SP和血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)功能改變可導致便秘型腸易激綜合征的發病機制,腹部推拿在干預模型白兔中,可使其結腸組織中SP表達升高,VIP水平降低;張瑋等[15]進一步探究腹部推拿對腸易激綜合征模型家兔腦腸肽含量的干預作用,觀察到腹部推拿可有效改善結腸組織以及腦中降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)、膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)的表達水平,該團隊通過臨床觀察,進一步驗證該結論[16]。黎其通[17]以摩腹法干預脾虛模型家兔,發現摩腹法對血清胃動素(motilin,MOT)含量具有雙向調節作用,與操作頻率有關。徐昭[18]發現腹部推拿可將慢性疲勞綜合征患者MOT上調至正常范圍,其他研究者在臨床中治療老年功能性便秘[19]、老年胃輕癱[20]時均得出同樣結果。

2 腹部推拿通過調節神經炎性反應治療疾病

神經炎性反應是多種神經退行性疾病的重要特征,神經元及膠質細胞在受到異常刺激、感染或損傷情況下被激活,并釋放多種氧化劑,導致炎性細胞因子水平升高[21]。

腹部推拿可通過調節細胞炎性因子,達到治療疾病的作用。駱雄飛[22]觀察摩腹力學刺激對腸易激綜合征大鼠神經系統的影響,發現可減少促炎癥因子白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)的分泌,并調節結腸組織肥大細胞數和線粒體數,以降低內臟敏感性。海興華等[23]發現,腹部推拿可降低乙醇性胃黏膜損傷模型大鼠的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和IL-6含量,以促進其黏膜損傷修復。研究發現,腹部推拿可協助調節小兒再發性腹痛患者TNF-α的水平,進而改善胃動力,減輕炎癥反應,較少腹痛發作[24]。榮英蕊等[25]發現,腹部推拿可降低非酒精性脂肪肝患者TNF-α、白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)水平,以減輕肝臟炎癥反應并緩解肝損傷。高天姣等[26]對肥胖2型糖尿病胰島素抵抗模型大鼠使用腹部推拿手法,發現可改變炎癥因子TNF-α、IL-6的表達水平,認為與調控SIRT1、PGC-1α信號通路有關,并進一步調控糖脂代謝及胰島素分泌信號的轉導,改善胰島素抵抗。張曉林等[27]研究顯示,推拿法作用單純性肥胖癥模型家兔腹部,可影響TNF-α、IL-6釋放,進而阻斷脂肪炎性細胞因子的分泌,改善脂肪細胞形態變化。劉俊昌等[28]發現,摩腹法能夠通過影響焦慮型睡眠障礙大鼠血清白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、IF-6、TNF-α的濃度變化,從而起到改善睡眠的作用。胡小梅[29]以針刺運動療法聯合腹部手法治療急性腰扭傷,發現在調節血清TNF-α、IL-6及臨床癥狀方面,較單純針刺療效更優。

3 腹部推拿通過調節應激反應治療疾病

3.1 下丘腦—垂體—腎上腺軸

應激反應引起自主神經及神經內分泌活動改變,其中,下丘腦—垂體—腎上腺皮質(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸激活及由此引起相關物質分泌增加是應激反應的最重要特征,大多數應激障礙類疾病病理基礎與HPA軸關系密切[30]。

馬尚清等[31]觀察摩腹對雄性去勢大鼠皮質醇(corticosterone,CORT)的影響,認為該療法對病理狀態下的HPA軸分泌可起到調節作用,提出臨床可將摩腹法作為改善男性更年期癥狀的保健手法。潘明柱等[32]以腹部推拿療法干預慢性疲勞綜合征模型大鼠,發現實驗組大鼠血清中促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)及CORT的表達水平趨于正常,認為腹部推拿可調節HPA軸亢奮狀態及相關遞質表達,進而促進病情恢復。王鶴等[33]研究表明,2型糖尿病大鼠存在HPA基礎功能亢進,振腹療法可降低其腎上腺CORT及下丘腦CRH濃度,進一步調節HPA軸活性。張海蛟等[34]研究證實,腹部推拿可改善2型糖尿病合并抑郁患者HPA軸亢進狀態,降低其CORT水平,以調節患者不良情緒狀態。

3.2 氧化應激反應

抗氧化反應系統不足時導致自由基增多,發生氧化應激反應,大腦因結構功能特殊而更容易受到氧化應激影響,進而對神經系統產生負面影響,神經系統正常功能發揮涉及抗氧化過程[35]。

氧化應激狀態時,機體可產生大量特異性的氧化應激代謝產物,腹部推拿可調控抗氧化酶系統相關物質及代謝產物。盧燚等[36]以腹部推拿治療肝郁脾虛型慢性疲勞綜合征,發現可調節外周血丙二醛(malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、過氧化脂質(lipid peroxides,LPO),證實慢性疲勞綜合征存在氧化應激情況,且腹部推拿可調節體內堆積的氧自由基、調節代謝水平,以減輕疲勞程度,認為該療法具有抗氧化應激作用,且與方藥聯用后療效更為顯著。郭丹羽[37]設立對照組為光療治療新生兒黃疸,治療組聯合腹部推拿,發現聯合使用可明顯提高血清對氧磷酶(paraoxonase,PONI)水平,降低反應性代謝產物MDA氧化應激水平,認為該療法可影響機體的氧化和抗氧化能力。

4 腹部推拿通過調控神經系統營養因子及基因蛋白表達治療疾病

4.1 腦源性神經營養因子

腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是腦內含量最多的神經營養因子,其主要作用是保護中樞和外周神經細胞及促進其損傷后再生,調節細胞增殖分化,并與其他神經遞質相互調節發揮作用[38]。

有研究者[39]研究腹部推拿對慢性疲勞綜合征的生物學機制,發現干預后模型大鼠海馬區的BDNF表達水平升高,認為腹推可通過調節BDNF信號途徑及環磷酸腺苷反應元件結合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)mRNA關鍵分子的表達,促進應激損傷海馬神經源的恢復。

4.2 膠質細胞源性神經營養因子

膠質細胞源性神經營養因子(glial cell derived neurotrophie factor,GDNF)對腦起著重要保護作用,保護神經元免受氧化應激,在精神疾病的發生、發展機制中承擔重要角色[40],且研究發現,存在于腸道神經系統的GDNF影響機體的腸道屏障調節[41]。

祁賽[42]采用摩腹方法干預便秘型腸易激綜合征大鼠,結果表明,摩腹可上調GDNF蛋白及蛋白激酶B的表達,進而調整腸神經膠質細胞超微結構,改善腸活動效應指標,進而對疾病產生影響。有學者[43]同樣以腸易激綜合征大鼠為干預對象開展研究,發現持續按摩腹部可上調GDNF和蛋白基因產物9.5(protein gene product 9.5,PGP9.5)表達,并調控磷酸肌醇3-激酶信號通路(PI3k/Akt),以進一步改善模型大鼠的腸道轉運和內臟超敏反應,緩解臨床癥狀。

4.3 其他神經系統基因蛋白表達

此外,腹部推拿療法還可調節多種神經系統蛋白表達。海興華等[13]以腹部推拿干預胃黏膜損傷大鼠,并以免疫組化及Western Blot方法檢測下丘腦c-fos蛋白的表達,均顯示治療后其表達被顯著下調,并進一步刺激下丘腦釋放腸三葉因子(intestinal trilobe factor,ITF)入血,經血液循環作用于胃黏膜并促進損傷修復。李華南等[44]觀察腹部推拿對慢性疲勞綜合征模型大鼠的干預作用,發現腹推可降低模型大鼠海馬區細胞外信號調節激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)蛋白表達;潘明柱等[32]進行進一步研究,并以免疫組織化學法進行檢測,發現該療法還可調節慢性疲勞綜合征大鼠海馬組織中FK506結合蛋白(FK 506 binding proteins,FKBPs)、糖皮質激素受體(glucocorticoid receptors,GR)和N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)陽性表達率明顯升高,認為該療法可通過下調相關蛋白的表達水平以抑制神經細胞凋亡,并促進海馬神經功能重塑。謝楚異[45]運用分子生物學方法探究摩腹抗抑郁的作用機制,以摩腹法干預抑郁模型大鼠后,發現其皮質區鳶尾素蛋白表達有上升趨勢。郅曉宇等[46]以振腹環揉法干預失眠模型大鼠,發現腹部推拿升高了下丘腦中GAL、SP的蛋白表達量,并調節小腸中GAL蛋白表達量降低、SP蛋白表達量升高,改善失眠大鼠睡眠狀態及腸道蠕動,進一步驗證腹部推拿干預機制存在腦腸互動現象。

5 腹部推拿通過調節神經元活性及代謝產物治療疾病

神經元活動時產生代謝產物,可反應神經元的活性,N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartic acid,NAA)即為中樞神經系統的一種特定代謝產物[47]。

駱雄飛等[5]以摩腹法治療廣泛型焦慮癥大鼠,并采用液相色譜-質譜聯用技術檢測其情感環路中海馬組織與皮質組織神經元代謝產物的相對濃度,并以肌酸(creatine,Cr)作為參照物,發現NAA/Cr、Glu/Cr比值得到調節,認為摩腹法可調節情感環路的結構和功能。張紅石[48]研究腹部推拿對心脾兩虛型原發性失眠的影響,以半定量分析法測定下丘腦相關物質,發現經腹部推拿治療后,NAA含量升高、膽堿復合物(choline complex,Cho)有升高趨勢,且NAA/Cr與匹茲堡睡眠質量指數呈線性負相關,表明腹部推拿可提高下丘腦區神經元活性,改善下丘腦功能,與失眠患者睡眠狀況改善呈正相關。此外,高建輝等[49]以摩腹法干預原發性失眠大鼠并進行機制探討,發現摩腹可能具有抑制大鼠下丘腦Orexin能神經元活動的作用,以改善失眠癥狀。

6 討論

通過文獻整理研究發現,近年來有關腹部推拿的相關研究已取得一定進展,尤其是在消化系統及神經系統方面研究較多。腹部推拿是多靶點的整體調節,不僅作用于神經遞質、神經炎性反應、營養因子及基因蛋白,也通過對應激狀態、神經元活性及代謝產物的良性調控來發揮效應,其調節作用更加安全可靠。

目前,腹部推拿已在臨床上展示出獨特優勢,具有廣闊的發展前景。下一步應在前期研究基礎上從以下幾點進一步深入研究:(1)完善腹部推拿量-效機制研究,即探討腹部推拿手法不同層次、不同頻率干預下的機制作用;(2)探明腹部推拿與疾病不同中醫證型時的作用機制,以提高臨床療效;(3)利用現代生物學技術檢測不同腦區及不同性質的神經遞質含量,并與癥狀評分建立相關性分析,深入探討相關神經生物學機制。