布地奈德聯合孟魯司特對支氣管哮喘患者外周血IL-33 IL-17A及誘導痰炎性因子的影響

徐 青

(桂林醫學院附屬醫院呼吸與危重癥醫學科, 廣西 桂林 541001)

支氣管哮喘是臨床中常見的慢性氣道炎癥疾病，炎癥反應的水平和疾病嚴重程度有顯著的正相關性[1]。白三烯是誘發氣道炎癥的重要炎性因子，能夠促進嗜酸性粒細胞的聚集，布地奈德作為吸入性糖皮質激素，能夠緩解平滑肌痙攣情況，穩定內皮功能，但不能有效抑制白三烯的生成，而孟魯司特屬于白三烯抑制劑，能夠阻斷其與受體結合，以達到控制炎癥反應的效果。除氣道炎癥外，支氣管哮喘患者的Th1/Th2表達會發生失衡，Th1/Th2表達失衡也是是目哮喘發生的主要機制，而IL-33和IL-17均是誘導Th2細胞功能表達上調的重要影響因子，同時，誘導痰檢查能夠對哮喘患者的氣道炎癥情況進行更為直接的評估[2,3]。本文旨在通過觀察布地奈德聯合孟魯司特對支氣管哮喘患者外周血IL-33、IL-17A及誘導痰中IL-5、TNF-γ的影響，探討布地奈德聯合孟魯司特對支氣管哮喘患者的療效及炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取我院2017年3月至2019年3月收治的支氣管哮喘患者104例，納入標準：①患者氣短情況、精神狀態、呼吸頻率等癥狀體征符合《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[4]關于支氣管哮喘急性發作期的診斷標準；②臨床資料完整的患者；③無抗生素過敏史的患者；④簽署研究知情同意書的患者。排除標準：①心、腎、肝、血液等系統存在嚴重疾病的患者；②合并存在呼吸道感染或其他免疫系統疾病的患者；③隨訪困難或失訪的患者。將所有患者按照隨機數字表法分為對照組和研究組，各52例，對照組患者年齡31～66歲，平均年齡(41.18±4.72)歲，平均病程(19.85±8.29)年，男性患者19例，女性患者33例，研究組患者年齡29～65歲，平均年齡(39.86±4.29)歲，平均病程(18.64±9.67)年，男性患者21例，女性患者31例，比較兩組患者的一般臨床資料，差異無統計學意義，具有可比性。本研究通過倫理委員會審批。

1.2方法:兩組患者均進行常規哮喘治療，包括吸氧、平喘、解痙、抗感染、止咳化痰等，對照組使用布地奈德福莫特羅(4.5/160)(Astra Zeneca AB(瑞典)，國藥準字H20140459)，吸入治療，每次1吸，每日治療2次，研究組進行孟魯司特(英國Merck Sharp & Dohme Ltd，國藥準字J20130053)口服聯合治療，每次10mg，每日1次。兩組患者均連續治療2個月。

1.3觀察指標

1.3.1比較兩組患者治療前后肺功能情況：分別于入組治療前和治療后2個月進行檢測，測定1s用力呼氣量(FEV1)、1s用力呼氣容積肺活量(FVC)，計算FEV1/FVC比值。

1.3.2比較兩組患者治療前后血清IL-33和IL-17A水平：分別于入組治療前和治療后2個月進行檢測，抽取兩組患者晨起空腹靜脈血3.00mL，以3000r/min離心10min，提取所有患者的血清樣本，存于-70℃冰箱，待所有樣本收齊后采用ELISA進行測定，試劑盒來自默沙克生物，具體檢測步驟按照試劑盒進行。

1.3.3比較兩組患者治療前后誘導痰IL-5和IFN-γ水平：分別于入組治療前和治療后2個月進行檢測，以0.9%氯化鈉7mL+10%氯化鈉3mL配置高滲鹽水，使受試對象霧化吸入，咳出誘導痰，霧化時間控制在30min內。收集誘導痰后，去除唾液，將痰栓置于離心管中，并和等體積的0.1%二硫代蘇糖醇混合，放于37℃水浴鍋中孵育15min，以2000r/min離心10min，收集上清液存于-70℃冰箱，收齊所有樣本后采用ELISA進行測定，試劑盒來自欣博盛生物，具體檢測步驟按照試劑盒進行。

2 結 果

2.1比較兩組患者治療前后肺功能情況:治療前，兩組患者的FEV1、FEV1/FVC比值和PEF晝夜變異率無顯著差異(P>0.05)；在治療后，研究組患者FEV1、FEV1/FVC比值顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 比較兩組患者治療前后肺功能情況

表2 比較兩組治療前后血清IL-33和IL-17A水平

表3 比較兩組患者治療前后誘導痰IL-5和IFN-γ水平

2.2比較兩組患者治療前后血清IL-33和IL-17A水平:治療前，兩組患者血清IL-33和IL-17A水平的差異無統計學意義，治療后，研究組患者血清IL-33和IL-17A水平均顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3比較兩組患者治療前后誘導痰IL-5和IFN-γ水平:治療前，兩組患者誘導痰IL-5和IFN-γ水平的差異無統計學意義，治療后，研究組患者誘導痰IL-5水平顯著低于對照組，誘導痰IFN-γ水平顯著高于對照組(P<0.05)，見表3。

3 討 論

支氣管哮喘是臨床常見的慢性氣道炎癥，存在多種炎性因子參與，并導致患者氣道微血管通透性增加，同時由于各類炎性因子的募集作用，會進一步促進炎性細胞作用，加重炎癥反應[5,6]。對于哮喘患者，臨床常使用支氣管擴張劑和糖皮質激素吸入治療，布地奈德作為常用治療藥物，能夠提高內源性糖皮質激素的作用，穩定平滑肌功能，減少炎性介質的生成，緩解平滑肌收縮，但其對白三烯介導的炎癥反應的抑制效果較弱，而白三烯是導致哮喘發生的重要因素[7]。孟魯司特作為白三烯受體的競爭劑，能夠減輕白三烯導致的炎癥反應，目前在哮喘治療中已有一定的研究分析[8]。本研究旨在通過對比分析，探究布地奈德聯合孟魯司特對支氣管哮喘患者外周血IL-33、IL-17A及誘導痰中IL-5、TNF-γ的影響，進一步探究聯合用藥對炎癥反應的影響。

結果顯示，治療前，患者的肺功能情況無明顯差異，治療后研究組患者FEV1、FEV1/FVC比值顯著高于對照組，PEF晝夜變異率顯著低于對照組(P<0.05)。孟魯司特和布地奈德聯合用藥，能夠更為明顯的改善患者的肺功能狀態，減輕患者氣道炎癥反應情況，減少由于氣道高反應性導致的呼吸功能異常，有更好的臨床治療效果。同時，治療后研究組血清IL-33和IL-17A水平均顯著低于對照組；研究組誘導痰IL-5水平顯著低于對照組，誘導痰IFN-γ水平顯著高于對照組(P<0.05)。本研究對哮喘患者血清炎癥反應情況和氣道炎癥反應情況進行了雙重檢測，布地奈德和孟魯司特聯合用藥后，哮喘患者血清炎癥反應有更為明顯的下調，IL-33和IL-17A均是Th2細胞表面所表達的重要因子，同時由于嗜酸性粒細胞等炎癥細胞中有重要的表達，能夠介導Th2細胞的功能亢進，引起氣道炎癥反應的增強，使得氣道處于高反應性，引起氣道生理重塑，是導致哮喘發生、發展的重要炎性因子[9,10]，聯合用藥后，患者血清IL-33、IL-17A水平均有更為顯著的下降，說明通過孟魯司特聯合用藥，能夠減輕患者機體整體的炎癥水平，減少炎癥反應的發生。同時，本研究還檢測患者誘導痰炎性因子表達情況，通過痰液的檢測，對哮喘患者的氣道炎癥反應情況進行更為直觀的評估，聯合用藥能夠降低痰液中IL-5水平、提高IFN-γ水平，IL-5和IFN-γ分別是Th2細胞和Th1細胞的重要細胞因子，在哮喘患者中，IL-5水平會異常升高，而IFN-γ水平則降低，造成Th1/Th2失衡，導致嗜酸性粒細胞的活化，引起炎癥反應的升高[11,12]，孟魯司特能夠通過抑制白三烯作用，減少氣道內嗜酸性粒細胞等炎癥反應細胞的聚集，進而減少IL-5的表達，改善Th1/Th2失衡情況，進一步減少各類炎性因子的釋放或聚集，達到更好的抗炎作用。由于本研究為單中心研究，納入的樣本量有限，而影響哮喘患者治療效果和機體炎癥水平的因素較多且作用途徑復雜，之后需要納入更多的樣本和因素，進一步對布地奈德聯合孟魯司特治療效果進行分析探究。綜上所述，布地奈德聯合孟魯司特治療支氣管哮喘，能夠顯著改善患者機體炎性因子水平，改善由于炎性因子釋放導致的氣道高反應性，進而改善氣道內炎癥反應和肺功能，有利于臨床療效的提高，該聯合治療方法值得推廣應用。