氟苯尼考增溶技術的研究進展

張炳順，方秋華，魏海濤，劉鑠佳

（1.廣東百試特生物技術研究院有限公司，廣東揭陽 522000；2.博濟醫藥科技股份有限公司，廣東廣州 510000）

氟苯尼考又稱氟甲砜霉素， 為白色或類白色的結晶性粉末， 在二甲基甲酰胺中極易溶解，在甲醇中可溶解，在冰醋酸中微溶，在水或氯仿中極微溶解。 氟苯尼考屬動物專用的廣譜抗生素， 被廣泛應用于獸醫臨床防治革蘭氏陽性、革蘭氏陰性以及甲砜霉素耐藥性細菌病。 氟苯尼考水溶性很差，造成藥物在動物體內的吸收及生物利用度很低，且容易造成藥物殘留，限制了其制劑在獸醫臨床上的應用[1]。 故提高氟苯尼考的水溶性對于提高該藥在動物體內的生物利用度，提高藥物臨床療效具有重要意義。 本文就氟苯尼考常用增溶技術進行綜述。

1 固體分散體技術

固體分散體是指藥物以分子態、 無定形或微晶態分散在載體材料中所形成的一種藥物-載體固體分散體系。 將藥物分散于固體載體的技術叫作固體分散技術。 根據Nernst-Noyes-Whitney 方程， 溶出速率隨分散度的增加而提高。 固體分散體增加了藥物的分散度，增大了藥物的比表面積，提高了藥物溶出速率。 劉洋等[2]采用熔融法， 以PEG6000 為載體制備氟苯尼考固體分散體，藥物溶解度達到3.441 毫克/毫升。彭健波等[3]以Plasdone S630 為載體，采用熱熔擠出法制備氟苯尼考固體分散體，結果顯示與原料藥相比較， 固體分散體中藥物的溶解度提高了3.8 倍， 固體分散體中藥物在水中20 分鐘溶出72.27%，30 分鐘達到95.21%， 大幅提高了藥物溶出速率。 劉連超等[4]選用醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯為載體，利用反溶劑共沉淀法制備氟苯尼考固體分散體，使得氟苯尼考的飽和溶解度提高了4.8 倍， 相對生物利用度提高了約37.2%。 劉雯君等[5]采用溶劑蒸發法制備氟苯尼考固體分散體，溶解度約為原料藥的3 倍；在水中5 分鐘時累積溶出率達88.23%， 為氟苯尼考原料藥的20.56 倍。

2 包合物法

包合物是指一種藥物分子被全部或部分包入另一種物質的分子空腔中而形成的特殊復合物。 藥物分子與包合材料分子通過范德華力形成包合物后，溶解度增大，可調節釋藥速度，提高生物利用度。 楊寶亭等[6]采用膠體磨和噴霧干燥技術制備氟苯尼考-羥丙基-β-環糊精包合物，使得氟苯尼考溶解度由原來的1.25 毫克/毫升提高到了40.76 毫克/毫升。 周升志等[7]按照氟苯尼考與β-環糊精質量比1∶4 制備氟苯尼考-β-環糊精包合物， 結果顯示包合物可在2000ppm下完全溶解。 王文杰等[8]按七元瓜環與氟苯尼考摩爾比1∶1， 采用共沉淀法制備得到七元瓜環-氟苯尼考包合物， 使得氟苯尼考溶解性提高了22 倍。

3 納米結晶法

納米結晶是以表面活性劑或聚合物為穩定劑，將藥物顆粒分散在液體介質中形成的粒徑在1 微米以下的藥物亞微膠體分散系。納米結晶粒徑處于納米范圍， 根據Noyes-Whitney 方程和Ostwald-Freundlich 方程， 藥物的溶解度及溶出度顯著提高。 方宇奇等[9]采用反溶劑沉淀法制備氟苯尼考納米晶，制得氟苯尼考納米晶平均粒徑為 (157.7±6.3) 納米， 在10 分鐘內溶出度達95.68%。邱金娣等[10]采用濕法介質研磨法制備氟苯尼考納米晶，制得氟苯尼考納米晶平均粒徑分布在203.70～209.10 納米，在水中的飽和溶解度比原料藥提高了1.7 倍。 陳胡羚等[11]采用乳化溶劑揮發法制備氟苯尼考納米晶，氟苯尼考納米晶的溶解度是原粉溶解度的2.5 倍， 在10 分鐘時累積溶出度達到100.17%，相對生物利用度是氟苯尼考原粉組的3.6 倍。

4 微乳技術

微乳是指油相、水相、表面活性劑和助表面活性劑形成的各向同性、熱力學穩定的膠體分散系統。 自乳化藥物遞送系統是包合藥物、 油相、乳化劑、助乳化劑組成的固體或液體藥物遞送系統。 當表面活性劑親水性較強、 含量較高時，在體溫條件下， 遇水就能形成液滴直徑小于100納米的微乳，則稱為自微乳化藥物遞送系統。 凌春生等[12]將氟苯尼考、油相Labrafil、乳化劑Cremophor EL、 助乳化劑乙醇制成氟苯尼考自微乳制劑， 制品平均粒徑25 納米， 自微乳化可在3分鐘內完成， 在0.1 摩爾/升鹽酸中10～15 分鐘完全溶出。 謝蕓等[13]以檸檬酸三乙酯為油相，乳化劑OP-10 為乳化劑， 二乙二醇單乙醚為助乳化劑制成氟苯尼考微乳，藥物溶解度為80.39 毫克/毫升，自乳化形成的微乳粒徑為（9.34±0.36）納米。

5 化學方法

化學修飾增溶法是通過化學反應，對氟苯尼考的仲羥基進行修飾， 制備成氟苯尼考前藥，以提高氟苯尼考的溶解度。 氟苯尼考前藥進入動物體內后， 再在生理條件下分解釋放出氟苯尼考，發揮抗菌作用。 張偉等[14]以琥珀酸酐為反應劑合成氟苯尼考琥珀酸鈉，結果表明氟苯尼考琥珀酸鈉溶解度為54.524±0.12 克/100 毫升。 胡俊等[15]利用三氯氧磷作為反應試劑合成氟苯尼考的磷酸酯前藥，實驗測得氟苯尼考磷酸酯溶解度約為氟苯尼考的520 倍。

6 小結

采用增溶技術提高氟苯尼考制劑的水溶性，可提高氟苯尼考在動物體內的吸收和生物利用度，增加藥物臨床療效，減少獸藥使用量和藥物殘留，促進養殖業綠色健康發展。 氟苯尼考增溶技術在改善藥物水溶性方面效果顯著，獸藥研究者應運用增溶技術充分發掘藥物潛力，研制氟苯尼考新制劑，以供臨床應用，具有重要的臨床意義和經濟意義。