黃芪注射液治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的應用進展

周芮 吳程 林靜 朱萬婷 柳麗娟

【摘要】? 慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是臨床上常見的呼吸系統(tǒng)疾病，病情遷延不愈可致心肺功能衰竭，阻斷并減緩疾病進展是其治療的重要思路。臨床研究表明黃芪注射液對慢性阻塞性肺疾病特別是穩(wěn)定期患者有較好的治療效果，其機制與減輕炎癥反應、抗氧化應激、改善氣道重塑和調(diào)節(jié)免疫功能等密切相關(guān)。本文梳理和分析了黃芪注射液治療慢性阻塞性肺疾病的相關(guān)文獻，并從分析中醫(yī)理論基礎、藥理研究、臨床療效和機制四個方面進行綜述，以期為黃芪注射液治療慢性阻塞性肺疾病的臨床應用提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】? 慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期；黃芪注射液；抗炎；免疫調(diào)節(jié)

中圖分類號：R563.9? ? ? ? 文獻標識碼：A

文章編號：1672-1721（2023）13-0130-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.13.040

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的慢性肺部疾病，臨床以慢性咳嗽、咳痰、氣短、喘息或呼吸困難等癥狀為主要表現(xiàn)，具有起病隱匿，病程長，不可逆，反復加重的特點[1]。慢性阻塞性肺疾病根據(jù)疾病情況可分為急性期與穩(wěn)定期，穩(wěn)定期如果調(diào)護不當可導致急性發(fā)作，而頻繁急性發(fā)作者肺功能往往急劇下降，提示預后不良。目前西醫(yī)主張高風險患者在穩(wěn)定期聯(lián)合使用吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑以延緩肺功能下降和提高生活質(zhì)量[2]，但此類藥物長期應用存在免疫抑制、誘發(fā)高血壓、骨質(zhì)疏松、加重潰瘍等副作用，對年老體弱的患者存在一定的風險性[3]。中醫(yī)認為慢性阻塞性肺疾病為久病肺虛，肺失斂降，每因外邪誘發(fā)加重所致，在治療上尤其強調(diào)穩(wěn)定期的治療和調(diào)護。黃芪為補氣圣藥，尤善補肺脾之氣，是慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的常用中藥。黃芪注射液由單味黃芪飲片經(jīng)水提醇沉法制備而成，臨床用于治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期已應用多年，在改善咳嗽、氣喘等癥狀及肺功能指標、增強患者免疫力和減少急性發(fā)作等方面均顯示出了良好的療效。盡管目前已有較多文獻對黃芪注射液干預慢性阻塞性肺疾病的作用和機制方面進行了報道，但尚無綜述性研究對這些研究結(jié)果進行整理和分析。本文對黃芪注射液治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的相關(guān)研究成果進行了綜述，以期為其臨床應用提供一定的參考。

1? ? 中醫(yī)理論基礎

慢性阻塞性肺疾病根據(jù)其癥狀和病機特點在中醫(yī)可歸屬于“肺脹”范疇，久病肺虛、復感外邪是其主要病因；肺氣脹滿、不能斂降是其基本病機；以痰濁、水飲、瘀血為主要病理產(chǎn)物，病位在肺，常累及心脾腎等臟腑。慢性阻塞性肺疾病急性期多為虛實夾雜，治以祛邪為主，輔以扶正。緩解期以虛為主，早期多為肺脾氣虛，久可累及于腎，病至晚期甚至導致心之氣陽虧虛而出現(xiàn)喘脫。在慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的治療上尤其強調(diào)扶助肺脾之氣[4]，黃芪性味甘溫，具有補氣升陽、益肺健脾、固表止汗、利水消腫等功效，尤善補肺脾之氣，是慢性阻塞性肺疾病緩解期的高頻使用中藥。一方面可糾正肺脾氣虧虛的病理狀態(tài)，恢復人體正常的氣機宣降和津液輸布功能以祛除痰濁水飲，另一方面肺氣充沛則衛(wèi)表固密，可防止外邪侵襲導致疾病急性加重、肺氣愈虛。

2? ? 藥理研究

藥理學發(fā)現(xiàn)黃芪的主要活性成分包括三萜皂苷類、黃酮類、多糖類[5]。黃芪注射液是豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根提取加工制成的淡黃色澄明中藥注射劑，主要化學成分包括初生成分（多糖類、氨基酸類、有機酸類、核苷類等）和次生成分（生物堿類、黃酮類、皂苷類、萜類等）[6]，其中黃芪甲苷和黃芪多糖被視為黃芪注射液的有效成分[7-8]，具有抗炎、抗氧化應激、改善氣道重塑、降低氣道高反應性、提高免疫力等作用[9-10]。

3? ? 臨床研究

相關(guān)臨床研究表明，黃芪注射液可以有效減輕慢性阻塞性肺疾病患者的炎癥反應和氧化應激，改善癥狀和肺功能指標，增強免疫力、減少急性發(fā)作，提高生活質(zhì)量。李萍[11]在黃芪注射液聯(lián)合加味六君子干預肺脾氣虛證慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者的隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)，加用黃芪注射液可明顯改善患者中醫(yī)癥狀積分、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）等指標，其作用機制與抑制血清炎癥因子、超敏C反應蛋白等釋放相關(guān)。朱曉琳[12]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液聯(lián)合加味補肺納氣湯可有效改善患者臨床癥狀，提高FEV1%及FEV1/FVC及COPD相關(guān)生活質(zhì)量量表（CAT）評分。謝昭敏等[13]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液還能夠提高患者的動脈氧分壓（PaO2）、血氧飽和度 （SPO2），并降低動脈二氧化碳分壓（PaCO2），能夠有效改善慢性阻塞性肺疾病患者的血氣指標。此外，黃芪注射液與西藥聯(lián)用比單用西藥有更好的治療效果，周月秀[14]發(fā)現(xiàn)鹽酸氨溴素聯(lián)合黃芪注射液可明顯改善患者的FEV1、FVC以及呼氣峰值流速（PEF）等肺功能指標。

4? ? 機制探討

關(guān)于慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病機制尚未完全明確，目前的研究結(jié)果表明黃芪注射液干預慢性阻塞性肺疾病的機制與抑制炎癥細胞和因子的釋放、抗氧化應激、改善氣道重塑和提高機體免疫力等方面密切相關(guān)。

4.1? ? 抑制炎癥細胞和炎性介質(zhì)? ? 氣道肺實質(zhì)及肺血管的慢性炎癥是慢性阻塞性肺疾病的特征性改變，中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等炎癥細胞和炎癥因子的大量釋放是COPD進展的重要環(huán)節(jié)。白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）屬于促炎性介質(zhì)，白細胞介素-10（IL-10）是抗炎因子。敖素華等[15]研究發(fā)現(xiàn)黃芪注射液可降低IL-8水平，升高IL-10水平以此減輕COPD大鼠的炎癥反應，同時COPD大鼠肺泡灌洗液（BALF）的白細胞總數(shù)、中性粒細胞計數(shù)和百分比均降低，說明黃芪注射液對慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥具有良好的治療作用。Xiao-Yan Zhang[16]的研究結(jié)果進一步證實了黃芪注射液可通過激活AMPK-mTOR 通路抑制IL-6的產(chǎn)生來減輕炎癥反應。

4.2? ? 抗氧化應激? ? 氧化應激（oxidative stress，OS）是指機體在各種有害物質(zhì)（煙霧、粉塵、顆粒物、輻射、藥物等） 刺激下產(chǎn)生具有氧化作用的自由基，氧化作用超過機體清除氧化物的能力，氧化與抗氧化機制失衡，從而引起細胞功能障礙和組織損傷，最終導致疾病發(fā)生[17]。相比于其他器官和組織，肺暴露于相對更高的氧張力環(huán)境中，因此更容易遭受氧化應激損傷的影響。氧化應激可損傷氣道和肺組織，促進炎癥反應，同時促炎因子引起的肺部慢性炎癥可導致活性氧水平增加，從而誘發(fā)氧化應激反應。氧化應激在慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生發(fā)展中有著重要作用，因此給予抗氧化治療可減輕氣道和肺部癥狀，阻止病情發(fā)展[18]。超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH）、過氧化氫酶（CAT）以及丙二醛（MDA）是氧化應激反應的標志物，馮永海等[19]在西藥對癥治療基礎上加用黃芪注射液治療慢性阻塞性肺疾病，發(fā)現(xiàn)在改善患者肺功能的同時，可增加抗氧化標志物超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶的含量，并減少丙二醛的表達，有效提升機體的抗氧化應激能力。Xiao-Lu Qu等[20]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液可降低患者晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）和丙二醛水平，通過減少氧化產(chǎn)物的蓄積來抑制氧化應激反應。

4.3? ? 改善氣道重塑? ? 氣道重塑多見于直徑<2 mm的小氣道，黏液分泌增加導致小氣道管壁的結(jié)締組織沉積、平滑肌增厚和血管增生，引起小氣道重塑、變窄以及肺實質(zhì)的破壞，導致肺回彈力減弱和在呼氣期間肺容量較大時小氣道關(guān)閉，肺部過度充氣形成肺氣腫，引起呼吸困難，故氣道重塑是慢性阻塞性肺疾病患者氣流受限進行性加重的重要原因[21]。基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1（TIMP-1）、堿性成纖維細胞生長因子和神經(jīng)生長因子等是評價氣道重塑的常用指標，李波等[22]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液能夠顯著降低MMP-3、MMP-9及TIMP-1等氣道重塑相關(guān)血清指標，為氣道氧供的改善奠定了基礎。褚星霞等[23]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液治療后患者的TIMP-1、堿性成纖維細胞生長因子和神經(jīng)生長因子等指標明顯降低，說明黃芪注射液能有效抑制慢性阻塞性肺疾病患者氣道重塑過程。

4.4? ? 提高機體免疫能力? ? 中醫(yī)學中的正氣與現(xiàn)代醫(yī)學免疫功能有緊密關(guān)聯(lián)，正虛可表現(xiàn)為免疫功能障礙。細菌、病毒等病原體感染是導致慢性阻塞性肺疾病急性加重的主要原因[24]，免疫功能低下是穩(wěn)定期患者反復感染和病情進展加重的主要影響因素。研究結(jié)果表明黃芪注射液能夠有效改善機體免疫功能， 對非特異性固有免疫、體液免疫和細胞免疫均有顯著的增強作用。張莉莉等[25]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液能能抑制Th17細胞分化，誘導Treg形成，通過調(diào)節(jié)Th17細胞和Treg細胞的比例，并增強T淋巴細胞的功能，增加機體免疫力，從而提高慢性阻塞性肺疾病的治療效果。

綜上所述，慢性阻塞性肺疾病具有反復發(fā)作、遷延不愈等特點，給患者及社會帶來嚴重負擔，在穩(wěn)定期積極進行干預能夠減少急性發(fā)作、控制病情進展。慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期西藥治療手段有限，而黃芪注射液在益氣扶正中顯示出較好的療效。黃芪注射液具有抑制炎癥反應、抗氧化應激、改善氣道重塑和提高機體免疫力等效果，與西醫(yī)聯(lián)合治療，可起到增效作用。

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（收稿日期：2023-02-21）