眼瞼痙攣A型肉毒桿菌毒素注射不同點(diǎn)位的效果研究

張鵬 鐘裕

【摘要】? 目的? ? 探討眼瞼痙攣采用A型肉毒桿菌毒素不同點(diǎn)位注射治療的效果。方法? ? 將60例眼瞼痙攣患者隨機(jī)分為2組，Ⅰ組30例，接受筋膜前注射；Ⅱ組30例，接受瞼板前注射。注射前和注射3個(gè)月后評(píng)定痙攣強(qiáng)度分級(jí)，評(píng)估注射后起效時(shí)間、有效時(shí)間及并發(fā)癥。結(jié)果? ? 治療前2組患者眼瞼痙攣程度分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療3個(gè)月后Ⅱ組痙攣程度分級(jí)優(yōu)于Ⅰ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；起效時(shí)間Ⅱ組快于Ⅰ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；有效時(shí)間Ⅱ組長(zhǎng)于Ⅰ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；上瞼下垂的發(fā)生率Ⅱ組低于Ⅰ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? ? 眼瞼痙攣患者瞼板前注射A型肉毒桿菌毒素可有效改善痙攣程度，且起效時(shí)間更快、有效時(shí)間更長(zhǎng)、上瞼下垂情況發(fā)生更少。

【關(guān)鍵詞】? 眼瞼痙攣； A型肉毒桿菌毒素； 注射部位

Based on the study effects of injection site A botulinum toxin in treatment of eyelid dystonia

Zhang Peng 1，Zhong Yu 2.1 The Traditional Chinese Medicine Hospital of Longyan City，Longyan，F(xiàn)ujian? ?364000；2 The Longyan First Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Longyan，F(xiàn)ujian? ?364000

【Abstract】? Objective? ? To study effects of injection site A botulinum toxin in treatment of eyelid dystonia. Methods? ? 60 patients in eyelid dystonia were divided into two groups.Ⅰ group 30 cases，was given preseptal injection treatment. Ⅱ group 30 cases，was given pretarsal injection treatment.The evalution of cohen spasm classification was done in before injection，the three months after injection treating.The evalution of the onset time，the useful time and complication were done in after injection treating. Results? ? Cohen spasm classification in two group was no significant difference in before injection treating（P>0.05）.The three months after injection treating，cohen spasm classification in two group was obviously superior to those of before injection（P<0.05），the relieving spasms Ⅱ group was better than that Ⅰ group（P<0.05）.The onset time of Ⅱ group was faster than that Ⅰ group（P<0.05）.The useful time of Ⅱ group was longer than that Ⅰ group（P<0.05）.The rate of blepharoptosis in Ⅱ group was belower than that in Ⅰgroup（P<0.05）. Conclusion? ? Cohen spasm classification in two group was significant effct in after injection treating. The onset time in Ⅱ group was faster than that in Ⅰ group A.The useful time in Ⅱ group was longer than that in Ⅰ group. Blepharoptosis in Ⅱ group was belower than that in Ⅰgroup.

【Key Words】? Eyelid dystonia； A Botulinum toxin； Injection sites

中圖分類號(hào)：R777.1? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1672-1721（2023）22-0008-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.22.003

眼瞼痙攣是指眼、眶和眶周輪匝肌的不自主痙攣性收縮，是一種比較常見的局灶性肌張力障礙性疾病，可分為繼發(fā)性和原發(fā)性。繼發(fā)性指角膜炎、結(jié)膜炎、倒睫、瞼緣炎及眼部手術(shù)后等多種明確病因引起的眼瞼痙攣；原發(fā)性是一種不明原因的眼瞼痙攣，排除神經(jīng)系統(tǒng)或有其他類似眼瞼痙攣癥狀和體征的疾病，所有不明原因的眼瞼持續(xù)痙攣性收縮均為原發(fā)性眼瞼痙攣。繼發(fā)性眼瞼痙攣一般在治療原發(fā)病去除病因后痙攣會(huì)消失。原發(fā)性眼瞼痙攣的治療比較棘手，臨床治療方法眾多，如局部按摩、針灸治療、鎮(zhèn)靜藥物、抗驚厥藥物、局部封閉注射、A型肉毒桿菌毒素注射、外科手術(shù)、光調(diào)色法、經(jīng)顱磁刺激、灸法、耳穴法、中醫(yī)中藥等，各種治療效果不一，都有一定的優(yōu)勢(shì)和局限性。目前A型肉毒桿菌毒素注射是治療眼瞼痙攣?zhàn)钣行У氖侄危狙芯刻接懥薃型肉毒桿菌毒素不同點(diǎn)位注射在原發(fā)性眼瞼痙攣患者中的治療效果，報(bào)告如下。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 臨床資料? ? 采用前瞻性研究，選擇2019年7月—2021年6月在龍巖市中醫(yī)院和福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院就診的60例原發(fā)性眼瞼痙攣患者作為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：診斷依據(jù)肌張力障礙診斷與治療指南的標(biāo)準(zhǔn)，均為雙側(cè)眼瞼痙攣患者；排除眼科及神經(jīng)內(nèi)科其他疾病；頭顱CT或MRI檢查無異常。將患者隨機(jī)分為Ⅰ組和Ⅱ組，每組30例。Ⅰ組患者男性12例，女性18例；病程6～72個(gè)月，平均（28.32±6.17）個(gè)月；年齡35～72歲，平均年齡（53.63±8.16）歲。Ⅱ組患者男性13例，女性17例；病程6～72個(gè)月，平均（27.84±8.02）個(gè)月；年齡36～73歲，平均年齡（54.35±7.62）歲。2組一般情況相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2? ? 治療方法? ? 選擇蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)的A型肉毒桿菌毒素（衡力），100 U/瓶，用 0.9 ％氯化鈉注射液稀釋成2.5 U/0.1 mL，行眼部面部多點(diǎn)注射，采用1 mL皮試注射器4.5號(hào)針頭，20°角進(jìn)針，每點(diǎn)注射0.1 mL（2.5 U），總劑量不超過50 U。Ⅰ組患者選取眼瞼筋膜前及眶部連接的部位注射

3點(diǎn)，2點(diǎn)位于上瞼內(nèi)外側(cè)，1點(diǎn)位于下瞼外側(cè)。Ⅱ組患者選取眼瞼瞼板前注射4點(diǎn)，睫毛上內(nèi)、外側(cè)、睫毛下中外側(cè)各1個(gè)點(diǎn)位。2組患者同時(shí)注射外眥外側(cè)眶部1點(diǎn)、眉頭1點(diǎn)。治療觀察期間不接受其他任何治療。

1.3? ? 觀察指標(biāo)? ? 2組在A型肉毒桿菌毒素注射治療前及接受注射治療后3個(gè)月進(jìn)行Cohen痙攣程度分級(jí)[1]。0級(jí)，無痙攣；Ⅰ級(jí)，外部刺激引起瞬目增多或面肌輕度顫動(dòng)；Ⅱ級(jí)，眼瞼、面肌自發(fā)輕微顫動(dòng)，無功能障礙；Ⅲ級(jí)，痙攣明顯，有輕微功能障礙；Ⅳ級(jí)，嚴(yán)重痙攣和功能障礙，如患者因不能持續(xù)睜眼而無法看書，獨(dú)自行走困難。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)[1]：治療后眼瞼痙攣由Ⅰ～Ⅳ級(jí)降到0級(jí)為完全矯正，由Ⅱ～Ⅲ級(jí)降低到Ⅰ～Ⅱ級(jí)為明顯矯正，Ⅳ級(jí)降低到Ⅲ級(jí)為部分矯正，治療后無改善為無效矯正。以安全矯正+明顯矯正+部分矯正判定總有效率。通過向患者發(fā)問卷表，調(diào)查注射后起效時(shí)間、痙攣緩解有效時(shí)間以及治療后出現(xiàn)的并發(fā)癥。

1.4? ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? ? 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x±s表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? ? 結(jié)果

2.1? ? 2組患者治療前后痙攣程度比較? ? 2組患者治療前痙攣程度分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；Ⅱ組患者治療后痙攣程度優(yōu)于Ⅰ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2? ? 2組患者療效比較? ? Ⅱ組患者的總有效率高于Ⅰ組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3? ? 2組患者臨床起效時(shí)間及有效時(shí)間比較? ? Ⅱ組患者臨床起效時(shí)間快于Ⅰ組，痙攣控制有效時(shí)間長(zhǎng)于Ⅰ組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4? ? 2組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較? ? Ⅱ組患者上瞼下垂發(fā)生率低于Ⅰ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2組患者眼部不適感、腫脹淤斑發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3? ? 討論

正常瞬目的過程是閉瞼肌和開瞼肌協(xié)同作用的結(jié)果，閉瞼肌包括眼周輪匝肌、皺眉肌、降眉肌，開瞼肌包括提上瞼肌、額肌。眼瞼痙攣相關(guān)的眼周輪匝肌、皺眉肌、降眉肌、提上瞼肌、額肌均受外周軀體神經(jīng)系統(tǒng)的面神經(jīng)支配。眼輪匝肌是一呈橫橢圓形環(huán)繞瞼裂向心分布的薄層肌肉，覆蓋眼瞼和眶周結(jié)構(gòu)，主要功能是閉合眼瞼，同時(shí)參與眼部及眼周的各種表情動(dòng)作，按照所在的位置不同可分為瞼部眼輪匝肌和眶部眼輪匝肌，瞼部眼輪匝肌又可分為瞼板前部分和眶隔筋膜前部分[2]。瞼部眼輪匝肌負(fù)責(zé)無意識(shí)眨眼，眶部眼輪匝肌負(fù)責(zé)自主眨眼。眶部眼輪匝肌及眶隔筋膜前部分受面神經(jīng)支配，為隨意肌，收縮時(shí)力量較大；瞼部眼輪匝肌受雙重神經(jīng)支配，除了隨意運(yùn)動(dòng)外，還有反射性閉瞼運(yùn)動(dòng)，兩部分可以同時(shí)或單獨(dú)發(fā)生麻痹或痙攣[3]。

眼瞼痙攣是閉瞼肌和開瞼肌協(xié)同作用失調(diào)所致，原發(fā)性眼瞼痙攣是局限性肌張力障礙性疾病，反復(fù)發(fā)作的眼瞼和眶周輪匝肌非自發(fā)性痙攣收縮，表現(xiàn)為雙眼頻繁眨眼或不斷加重的睜眼困難，病情嚴(yán)重者會(huì)影響視物，明顯干擾正常生活，也會(huì)造成患者面部不美觀及心理功能障礙。有研究表明，患病人群中患廣泛焦慮及重度抑郁癥的比例明顯增高，可見該病對(duì)患者生理及心理健康均有較大影響[4]。

原發(fā)性眼瞼痙攣病因尚不清楚，大部分患者是散發(fā)病例，僅20%～30%的病例有家族史[5]。有研究[6]認(rèn)為，該病可能是因小腦前下動(dòng)脈、小腦后下動(dòng)脈及椎動(dòng)脈的壓迫引起，面神經(jīng)延伸出腦干的部分是中樞性少突膠質(zhì)細(xì)胞和周圍性雪旺細(xì)胞髓鞘的交匯處，容易受血管壓迫、激惹；或者因?yàn)槟X基底節(jié)損害、基底動(dòng)脈功能異常導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)平衡失調(diào)，黑質(zhì)紋狀體γ-氨基丁酸能神經(jīng)元功能低下而導(dǎo)致的多巴胺受體超敏，或多巴胺遞質(zhì)失衡及膽堿能神經(jīng)過度活躍，或與環(huán)境因素促發(fā)及遺傳易感性導(dǎo)致的腦皮質(zhì)抑制，引起相關(guān)神經(jīng)肌肉異常興奮有關(guān)。也有研究[7]認(rèn)為該病可能與大腦基底神經(jīng)節(jié)異常代謝引起第Ⅶ對(duì)腦神經(jīng)電活動(dòng)過多有關(guān)，大腦活動(dòng)異常的原因通常為接觸毒物、頭部創(chuàng)傷、精神壓力等，因此在工作緊張和生活壓力較大的城市生活的人群患病風(fēng)險(xiǎn)增加。

原發(fā)性眼瞼痙攣臨床治療方法較多，多采用分級(jí)治療措施，即對(duì)于Ⅰ～Ⅱ級(jí)的患者多采用口服藥物、局部藥物注射、針灸等治療，對(duì)于Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者首選A型肉毒桿菌毒素注射治療，藥物注射治療無效或者伴有上瞼下垂、眼瞼橫徑縮小等并發(fā)癥時(shí)可以進(jìn)行外科手術(shù)治療。但口服藥物、針灸療效不佳，長(zhǎng)期服用藥物副作用較大；手術(shù)治療較為復(fù)雜，而且并發(fā)癥較多，多數(shù)患者難以接受。A型肉毒桿菌毒素注射是目前治療眼瞼痙攣的首選方法。

肉毒桿菌毒素是肉毒桿菌產(chǎn)生的含有高分子蛋白的神經(jīng)毒素，根據(jù)抗原分型可以分為8種，其中A型常見于人類肉毒中毒，而且毒性容易保存。1981年Jankovic教授首次對(duì)眼瞼痙攣的患者進(jìn)行肉毒毒素的注射治療。1989年A型肉毒毒素（Botox）作為第1個(gè)通過美國(guó)藥監(jiān)局認(rèn)證的肉毒毒素制品，被允許用于治療斜視、眼瞼痙攣以及面神經(jīng)功能異常，包括半側(cè)面部痙攣。

A型肉毒桿菌毒素注射現(xiàn)在是國(guó)際上推薦治療眼瞼痙攣的首選方法，是大家推薦的眼瞼痙攣一線治療方式，肉毒毒素治療應(yīng)用在中國(guó)專家中也達(dá)成了共識(shí)。其優(yōu)點(diǎn)是作用快、療效顯著、安全性較高，作用機(jī)制是注射后的肉毒毒素結(jié)合在神經(jīng)肌肉接頭膽堿能神經(jīng)末梢的受體部位，乙酰膽堿被阻斷在胞漿內(nèi)，不能通過神經(jīng)肌肉接點(diǎn)，神經(jīng)不再傳遞介質(zhì)，使肌肉發(fā)生麻痹，從而降低肌張力，緩解肌痙攣，達(dá)到緩解癥狀的目的。有研究[8]表明，A型肉毒桿菌毒素改善眼瞼痙攣運(yùn)動(dòng)癥狀，不僅通過其外周作用，還可能存在一定的中樞作用，A型肉毒桿菌毒素注射后原發(fā)性眼瞼痙攣患者三叉神經(jīng)感覺傳導(dǎo)通路興奮性降低，皮質(zhì)下至輔助運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)通路興奮性降低。

影響療效最重要的因素是正確選擇注射肌肉及注射位點(diǎn)，必須熟練掌握眼周肌肉、面肌的解剖和功能。A型肉毒桿菌毒素注射治療眼瞼痙攣，注射部位選擇眼瞼部，而眼瞼部主要包括筋膜前及瞼板前肌肉。本研究Ⅰ組患者選取眼瞼筋膜前及眶部連接的部位注射3點(diǎn)，其中2點(diǎn)位于上瞼內(nèi)、外側(cè)，1點(diǎn)位于下瞼外側(cè)；Ⅱ組患者選取眼瞼瞼板前注射4點(diǎn)，睫毛上內(nèi)、外側(cè)，睫毛下、中外側(cè)各1個(gè)點(diǎn)位，2組患者同時(shí)注射外眥外側(cè)眶部1點(diǎn)、眉頭1點(diǎn)。2組患者注射A型肉毒桿菌毒素治療3個(gè)月后，Ⅱ組患者痙攣程度分級(jí)優(yōu)于Ⅰ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），且總有效率明顯高于Ⅰ組（P<0.05）。瞼板前點(diǎn)位注射組臨床起效時(shí)間快于筋膜前點(diǎn)位注射組，痙攣控制有效時(shí)間比筋膜前點(diǎn)位注射組更長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。有研究認(rèn)為，眼瞼痙攣患者注射A型肉毒毒素取眼輪匝肌睫部，不僅能夠提高治療效果，改善臨床癥狀，而且起效時(shí)間較快，未明顯增加不良反應(yīng)[9]。本研究結(jié)論與其一致，證明瞼板前注射相比筋膜前注射，在起效時(shí)間、療效持續(xù)時(shí)間、痙攣程度評(píng)分改善方面均更有效。有小樣本資料研究顯示，A型肉毒桿菌毒素藥物的濃度可能與持續(xù)時(shí)間有關(guān)，濃度較高組比濃度較低組持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)[10-11]。本研究使用的A型肉毒桿菌毒素濃度2組均為2.5 U/0.1 mL，不存在濃度高低的差別。近幾年來，多種療法聯(lián)合應(yīng)用治療原發(fā)性眼瞼痙攣的情況逐漸增多，比如輕度患者進(jìn)行心理干預(yù)、中醫(yī)藥、眼輪匝肌封閉治療，中重度患者進(jìn)行A型肉毒桿菌毒素注射、經(jīng)顱磁刺激、復(fù)方樟柳堿注射等治療，提高了療效，增加了維持治療時(shí)間，同時(shí)降低了副作用發(fā)生率[12]。

A型肉毒桿菌毒素注射后的化學(xué)去神經(jīng)作用是暫時(shí)的，終板的獨(dú)立發(fā)芽形成新的神經(jīng)連接，新的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)建立，乙酰膽堿正常釋放，導(dǎo)致眼瞼痙攣癥狀再次出現(xiàn)，新的運(yùn)動(dòng)終板形成一般需要12～24周，恰好與臨床療效持續(xù)3～6個(gè)月相吻合。本研究注射6個(gè)月后評(píng)估2組復(fù)發(fā)率高達(dá)90%以上，證明了A型肉毒桿菌毒素療效維持3～6個(gè)月時(shí)間，復(fù)發(fā)后需要重復(fù)注射。A型肉毒桿菌毒素眼瞼局部注射后，可能會(huì)出現(xiàn)局部腫脹、瘀斑、瞼下垂、眼睛流淚或干澀不適等并發(fā)癥或不良反應(yīng)，一般是可逆的，恢復(fù)一段時(shí)間后可以自行消失。本研究在筋膜前注射患者上瞼下垂發(fā)生率高于瞼板前注射，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其他并發(fā)癥方面無明顯差異。有學(xué)者[10]認(rèn)為僅在筋膜前注射時(shí)患者發(fā)生上瞼下垂，可能與A型肉毒桿菌毒素筋膜前注射較容易影響到上瞼提肌的力量有關(guān)。本研究病例不多，有待于將來進(jìn)一步觀察。

綜上所述，原發(fā)性眼瞼痙攣患者選擇A型肉毒桿菌毒素眼瞼瞼板前點(diǎn)位注射較筋膜前點(diǎn)位注射可更有效改善痙攣程度，且起效更快，維持時(shí)間更長(zhǎng)，發(fā)生上瞼下垂的并發(fā)癥更少，安全性高，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2023-05-20）