心房顫動患者早期節(jié)律控制的證據(jù)與策略

馬軍枝，李天驕，安東，高琳，李樹仁

心房顫動是臨床常見的持續(xù)性心律失常類型之一，其早期主要是一種孤立的心電障礙，但間歇性心房顫動發(fā)作的影響可以累積，長期會導致心房的電性、收縮性和結構重塑，這種變化更容易發(fā)生持續(xù)性心律失常，促使能自行終止的陣發(fā)性心房顫動發(fā)展為需要干預的持續(xù)性心房顫動［1-2］。研究表明，陣發(fā)性心房顫動進展為持續(xù)性心房顫動與心肌梗死、血栓栓塞和心力衰竭發(fā)生率增加有關［3］。若未得到及時治療，則多達75%的心房顫動患者在首次發(fā)病后的1年內(nèi)會再次發(fā)病［1，4-5］。根據(jù)治療目標，心房顫動的心律管理模式可以分為“心率控制”和“節(jié)律控制”，且近年來越來越多的循證醫(yī)學證據(jù)支持在心房顫動早期階段采取節(jié)律控制［6-7］。相關指南推薦，抗心律失常藥是維持心房顫動患者竇性心律的初始治療［8-10］，但其在維持竇性心律方面的效果一般，且存在短期和長期不良反應［11］。一項大型隨機對照試驗結果表明，射頻導管消融術（radio frequency ablation，RFA）治療心房顫動的臨床療效優(yōu)于抗心律失常藥，且并發(fā)癥發(fā)生率較低［12］。本文主要總結了支持心房顫動患者采取早期節(jié)律控制的證據(jù)，并從藥物治療和非藥物治療角度分析了心房顫動的早期節(jié)律控制策略，以期為改善心房顫動患者預后提供參考。

1 支持心房顫動患者采取早期節(jié)律控制的證據(jù)

近年來由于人口老齡化進程加劇和篩查方法改進，心房顫動發(fā)病率逐年上升，且部分心房顫動患者接受最佳治療方案后仍會發(fā)生不良心血管事件，包括猝死、卒中和心力衰竭惡化［13］。早期研究表明，與心率控制相比，節(jié)律控制對心房顫動患者的心血管結局無明顯影響［14］，且考慮抗心律失常藥的安全問題，大多數(shù)新診斷的心房顫動患者最初沒有接受節(jié)律控制治療［15］。但近年來觀察性研究表明，在新發(fā)心房顫動和心血管疾病患者中，早期節(jié)律控制的臨床療效優(yōu)于心率控制［16-17］。

1.1 有效性 研究表明，系統(tǒng)啟動早期節(jié)律控制策略可使心房顫動患者心血管死亡、卒中、因心力衰竭或急性冠脈綜合征惡化而住院的復合結局事件發(fā)生風險降低21%［16］。此外，早期節(jié)律控制可使伴有心力衰竭的心房顫動患者［18］、伴有或未伴有臨床癥狀的心房顫動患者［19］和不同模式的心房顫動患者［20］獲益。EASTAFNET 4試驗［21］結果顯示，與常規(guī)治療相比，早期節(jié)律控制12個月后心房顫動患者竇性心律與復合結局事件（心血管死亡、卒中、因心力衰竭或急性冠脈綜合征惡化而住院）發(fā)生風險降低相關（HR=0.81）。CORLEY等［22］對AFFIRM研究數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，成功維持竇性心律與心房顫動患者生存率升高有關。美國一項研究針對109 739例新發(fā)心房顫動患者進行分析發(fā)現(xiàn)，約3/4的新發(fā)心房顫動患者進行了早期節(jié)律控制［6］。一項前瞻性隊列研究結果顯示，其招募的502 493例英國中年人中35 526例為新發(fā)心房顫動患者，新發(fā)心房顫動發(fā)生率為7.1%，且約80%的新發(fā)心房顫動患者進行了早期節(jié)律控制［7］，該結果與美國研究［6］結果相似。

1.2 安全性 美國一項研究表明，早期節(jié)律控制與新發(fā)心房顫動患者卒中發(fā)生風險降低有關〔HR=0.66，95%CI（0.47，0.93），P=0.02〕［6］。一項前瞻性隊列研究表明，早期節(jié)律控制組卒中、死亡或與早期節(jié)律控制相關的嚴重不良事件發(fā)生率為5.2%，常規(guī)護理組為6.0%，差異有統(tǒng)計學意義〔HR=0.85，95%CI（0.74，0.98），P=0.024〕［7］。上述研究表明，采用早期節(jié)律控制治療新發(fā)心房顫動的安全性較高，這使早期節(jié)律控制的治療目的從癥狀驅動治療轉變?yōu)榻档妥渲械炔涣际录l(fā)生風險，其可以作為伴有卒中危險因素的新發(fā)心房顫動患者的默認療法，以恢復并維持患者的竇性心律［23-24］。

綜上，早期節(jié)律控制應作為大多數(shù)新發(fā)心房顫動患者的常規(guī)治療策略。

2 心房顫動患者早期節(jié)律控制的藥物治療

目前，臨床上常用的節(jié)律控制藥物有Ⅰc類（氟卡尼和普羅帕酮）和Ⅲ類（胺碘酮和維那卡蘭）抗心律失常藥。研究表明，48%的新發(fā)心房顫動會自行轉復為竇性心律，故心房顫動發(fā)作后24 h內(nèi)應密切觀察病情變化［8］，若24 h內(nèi)不能自行轉復為竇性心律，則需要考慮采取藥物治療。目前，接受普羅帕酮治療的心房顫動患者竇性心律轉復成功率為59%～78%，接受氟卡尼治療的心房顫動患者竇性心律轉復成功率為43%～89%［25］。胺碘酮僅適用于合并心力衰竭的心房顫動患者。研究表明，與胺碘酮或氟卡尼比較，維那卡蘭治療心房顫動更有效且安全［26-30］。隨機雙盲試驗結果證實，維那卡蘭治療新發(fā)心房顫動患者是有效的，在心房顫動持續(xù)時間＜7 d的患者中，維那卡蘭組51%的患者轉復為竇性心律，而安慰劑組（接受0.9%氯化鈉溶液）僅4%的患者轉復為竇性心律；此外，在心房顫動持續(xù)時間＜3 d的心臟手術后患者中，維納卡蘭組47%的患者轉復為竇性心律，而安慰劑組（接受0.9%氯化鈉溶液）僅14%的患者轉復為竇性心律［31］。PRIORI等［32］研究結果顯示，維那卡蘭組患者竇性心律轉復成功率為51.7%，而胺碘酮組僅為44.0%。但維納卡蘭風險較高的不良反應是低血壓、心動過緩和心房撲動。一項臨床試驗結果顯示，維那卡蘭所致低血壓發(fā)生率為3.9%，心動過緩發(fā)生率為3.1%，心房撲動發(fā)生率為1.6%［28］。

3 心房顫動患者早期節(jié)律控制的非藥物治療

自HA?SSAGUERRE等［33］證明肺靜脈異位沖動可誘發(fā)心房顫動后，電生理學家一直在尋找更有效、安全的消融方法。消融的基礎是完全隔離肺靜脈，這可以通過逐點或單次消融實現(xiàn)，消融的缺點是肺靜脈重復連接比率較高及存在副損傷。目前，在臨床實踐中常用的消融方法有RFA［34］和冷凍球囊消融術（cryoballoon ablation，CBA），此外還有熱球囊消融術（hyperthermia balloon ablation，HBA）和脈沖電場消融術（pulsed field ablation，PFA）。

3.1 RFA

3.1.1 多電極射頻球囊消融導管 球囊消融導管有助于隔離肺靜脈，但受到單一消融元件的限制，目前的技術可能導致薄組織過度消融、厚組織消融不足及手術時間延長。近年來隨著電解剖可視化，一種具有10個可沖洗的柔性電極的射頻球囊消融導管應運而生，其可獨立、定向、定制輸送能量，以高效且安全地實現(xiàn)肺靜脈隔離。研究表明，多電極射頻球囊消融導管具有以下優(yōu)勢：（1）其能夠均勻地實現(xiàn)肺靜脈隔離，而無需再行局灶導管消融；（2）短期內(nèi)，在有限的射頻消融方案中，其可以簡單、有效地完成肺靜脈隔離；（3）盡管多位操作者第1次使用多電極射頻球囊消融導管，但均能完成肺靜脈隔離，且安全性良好［35］。此外，基于多電極射頻球囊消融導管的肺靜脈隔離手術安全性較高，無一例患者發(fā)生心臟穿孔、心臟壓塞［35］，分析其原因可能與多電極射頻球囊消融導管通過有線方式進到每個肺靜脈及球囊可以分散消融部位的射頻能量有關。

3.1.2 視覺引導的多電極射頻球囊消融導管 為了將不同消融工具的優(yōu)勢整合到單一消融技術中，臨床設計了一種帶有集成攝像系統(tǒng)的視覺引導的多電極射頻球囊消融導管，用于單次肺靜脈隔離［36］。視覺引導的多電極射頻球囊消融導管具有以下優(yōu)勢：（1）球囊設計，無論導管是否垂直于肺靜脈長軸，均可以在不進入靜脈的情況下提供穩(wěn)定的平臺，進而提供射頻能量；（2）其具有18個鹽水沖洗射頻消融導管電極陣列，以優(yōu)化消融路徑；（3）集成攝像機使操作者能更直觀地識別與組織接觸的電極；（4）所有電極可以同時提供燒蝕能量，且每個電極具有獨立的功率輸出控制功能。一項首次采用視覺引導的多電極射頻球囊消融導管進行消融的多中心臨床試驗結果顯示，陣發(fā)性心房顫動患者消融后1年心房顫動復發(fā)率為15.9%，心房顫動/心房撲動/房性心動過速復發(fā)率為22.5%，安全終點事件發(fā)生率為1.1%，提示視覺引導的多電極射頻球囊消融導管在實現(xiàn)肺靜脈隔離方面是安全、有效的，其可以在視覺引導下定向滴定燒蝕能量，并在短時間內(nèi)安全隔離肺靜脈，有望成為一種操作簡單、高效的肺靜脈隔離工具［36］。

3.2 CBA 為了使肺靜脈隔離操作更加安全、有效，且減少對操作者經(jīng)驗的依賴，研究者開發(fā)了北極鋒低溫球囊（美敦力CryoCath），其專門用于實現(xiàn)單個消融病變的肺靜脈隔離。與RFA相比，CBA有以下優(yōu)勢［37］：（1）冷凍球囊導管在具有挑戰(zhàn)性的區(qū)域（如左心房附件和肺靜脈之間的脊部）具有很好的穩(wěn)定性；（2）與RFA導致的界限模糊的病變相比，CBA導致的界限清晰的病變更持久，且心律失常發(fā)生率更低；（3）CBA導致的心內(nèi)膜表面破壞范圍較小，這使得血栓發(fā)生風險更低；（4）CBA可以保留超微結構組織的完整性，可降低心臟穿孔、食管損傷、肺動脈瓣狹窄等并發(fā)癥的發(fā)生風險。從臨床角度分析，CBA導致的病變可持久地隔離導致心律失常的肺靜脈［38］。盡管操作人員的技術水平不同，CBA均與手術成功率高（＞98%的患者達到完全肺靜脈隔離）、長期心房顫動未復發(fā)相關，且其重復消融率較低［39］。

近期有3項多中心隨機試驗比較了CBA與抗心律失常藥治療癥狀性初治陣發(fā)性心房顫動患者的節(jié)律控制效果，結果顯示，治療后CBA組患者房性心動過速復發(fā)率為17.8%～42.9%，抗心律失常藥組患者房性心動過速復發(fā)率為32.4%～67.8%［40-42］。“FIRE and ICE”多中心、隨機、非劣性、平行對照、非盲性試驗［43］共納入762例藥物難治性陣發(fā)性心房顫動患者，結果顯示，CBA組和RFA組患者主要療效終點事件（心房顫動復發(fā)、心房撲動或房性心動過速、使用抗心律失常藥或重復消融）〔OR=0.96，95%CI（0.76，1.22）〕、主要安全終點事件（死亡、腦血管事件或嚴重的治療相關不良事件）〔OR=0.78，95%CI（0.52，1.18）〕發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示CBA治療藥物難治性陣發(fā)性心房顫動患者的療效并不劣于RFA。一項Meta分析結果顯示，RFA組與CBA組復發(fā)性房性快速心律失常發(fā)生率相似〔OR=1.04，95%CI（0.71，1.51），P=0.84〕；與RFA組相比，CBA組心包積液〔0.8%比2.1%，OR=0.44，95%CI（0.28，0.69），P＜0.01〕和心臟壓塞〔0.4%比1.4%，OR=0.31，95%CI（0.15，0.64），P＜0.01〕發(fā)生率降低，但短暫性膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率升高〔OR=7.40，95%CI（2.56，21.34），P＜0.01）［44］。

綜上，CBA的發(fā)明是為了更有效地實現(xiàn)環(huán)肺靜脈隔離，以彌補RFA逐點消融的缺點，其臨床療效和安全性與RFA相當［45］，且可重復性更高［39］，可能作為初始消融的首選術式。

3.3 HBA 既往研究發(fā)現(xiàn)，HBA導致的病變比CBA導致的病變小，分析原因可能為：熱球囊的順應性及熱球囊大小的可調節(jié)性導致肺靜脈竇腔遠端部分閉塞，故與球囊接觸區(qū)對應的消融病灶可能在肺靜脈深部；HBA通常需要在左上肺靜脈前端進行補強射頻，而CBA通常需要在下肺靜脈進行補強射頻；HBA組消融后血清肌鈣蛋白T、肌酸激酶和肌酸激酶同工酶水平高于CBA組；HBA組和CBA組消融后6個月（3%比11%，P=0.36）或12個月（16%比16%，P=1.00）時心房顫動復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義［46］。但MIYAZAKI等［47］研究表明，復發(fā)性心房顫動可能源自左心房，其可以通過傳統(tǒng)射頻實現(xiàn)環(huán)肺靜脈隔離，但不能通過 CBA實現(xiàn)環(huán)肺靜脈隔離。因此，CBA在心房顫動患者中的應用效果仍有待進一步研究證實。

3.4 PFA 心房導管消融是治療有癥狀、藥物難治性心房顫動的有效方法［8，48］。傳統(tǒng)熱消融可能并發(fā)食管損傷、膈神經(jīng)損傷、肺靜脈狹窄等不良事件［49］，但PFA可以通過不可逆電穿孔機制在幾毫秒內(nèi)非熱性地造成心臟組織損傷［50-51］，其作用機制是在高電場梯度下，心肌細胞膜的通透性增加，進而導致細胞凋亡，但無實質性的蛋白質變性或組織損傷［52］。研究表明，PFA在無附帶損傷的情況下可以實現(xiàn)肺靜脈隔離，且時間較短［53］。除了良好的安全性外，首次人體PFA試驗結果還顯示出良好的有效性，如IMPULSE、PEFCAT、PEFCATⅡ試驗［54］結果顯示，121例陣發(fā)性心房顫動患者接受PFA后1年房性心律失常復發(fā)率為15.5%；小樣本量研究結果顯示，25例持續(xù)性心房顫動患者接受PFA后1年房性心律失常復發(fā)率僅為8%［55］。PULSED AF關鍵試驗［56］結果顯示，66.2%的陣發(fā)性心房顫動患者和55.1%的持續(xù)性心房顫動患者接受PFA 1年內(nèi)有效。inspIRE研究［57］結果顯示，采用PFA進行肺靜脈隔離的陣發(fā)性心房顫動患者12個月內(nèi)無癥狀性心房顫動/心房撲動/房性心動過速復發(fā)率和重復消融率分別為 78.9%、92.3%。有2項大型研究結果顯示，接受PFA的心房顫動患者12個月的成功率分別為78%和82%，無重復消融率為90%～94%［58-59］。陣發(fā)性心房顫動患者RFA后12個月內(nèi)房性心律失常復發(fā)率僅為13%～21%［35，54，60］。有研究者對MANIFEST-PF注冊中的24個歐洲中心的1 568例行PFA的心房顫動患者進行分析發(fā)現(xiàn)，患者肺靜脈隔離成功率達99.2%，中位隨訪367 d，其單次手術后1年房性心律失常（心房顫動/心房撲動/房性心動過速）復發(fā)率僅為21.9%；且陣發(fā)性心房顫動患者房性心律失常復發(fā)率較持續(xù)性心房顫動患者更低（18.4%比28.5%，P=0.001）［61］。

4 小結與展望

心房顫動是臨床常見的持續(xù)性心律失常類型，近年越來越多的研究表明，對于非長期存在的心房顫動患者，尤其是新發(fā)及有癥狀的心房顫動患者，越來越多的證據(jù)支持其進行早期節(jié)律控制［6-7］。早期節(jié)律控制可有效降低心房顫動患者不可逆的心房重構發(fā)生率，預防高危患者發(fā)生心房顫動相關死亡、心力衰竭和卒中，延緩疾病進展［6-7］。近年來消融技術的發(fā)展使心房顫動患者不再依賴侵入性手術或治療效果不佳的抗心律失常藥；而在抗心律失常藥中，維納卡蘭在竇性心律轉復方面有效，故消融技術和維納卡蘭均可能替代傳統(tǒng)復律策略，并有望減輕心房顫動和室性心動過速患者的疾病負擔。

作者貢獻：馬軍枝、李樹仁進行文章的構思與設計；馬軍枝負責撰寫論文、文獻和資料收集及整理；李天驕負責修訂論文；安東、高琳負責英文及參考文獻的修訂；李樹仁負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。