血友病的綜合康復治療—附67例病例回顧性分析

王玉潔,王華芳,彭軒,肖喜玲,鄭爽,楊朝輝

血友病是一種罕見的X連鎖遺傳性出血性疾病,與凝血因子Ⅷ(FⅧ)或凝血因子Ⅸ(FⅨ)的缺乏相關。通常男性發病,女性被認為是輕度癥狀的致病基因攜帶者。根據凝血因子缺乏的類型可將血友病分為血友病A(Haemophilia A, HA)及血友病B(Haemophilia B, HB)[1]。主要臨床表現為骨骼肌肉系統出血,占總出血事件的80%～90%[2]。骨骼肌肉反復出血導致慢性滑膜炎、退行性關節病變、肌肉萎縮、關節攣縮和畸形,是血友病患者慢性疼痛、活動能力/生活質量下降、殘疾的主要原因[1,3]。凝血因子替代治療仍是目前血友病治療的主要手段,旨在保持、提高患者凝血因子水平以防止顯著自發性出血,分為定期、規律輸注的“預防治療”和在出血發生時提供輸注的“按需治療”,預防治療方案按照給予劑量又分為低劑量、中劑量及高劑量水平[1,4]。世界血友病聯盟(World Federation of Hemophilia,WFH)建議定期進行預防治療以減少出血頻率,并結合康復治療恢復維持正常的關節肌肉結構[5-6],歐美國家推薦在高劑量預防治療下實現零出血及維護正常肌肉骨骼功能[7]。然而,受限于高昂的經濟負擔,高劑量的預防治療方案在發展中國家難以實現[1,8]。國內如何進行血友病的綜合康復治療,相關研究報道較少。本研究回顧分析我科近10年的血友病臨床資料和綜合康復治療情況,探討血友病綜合康復治療方案及療效,為進一步開展血友病的臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月～2021年7月在武漢協和醫院康復科收治的67例血友病病例,均符合中華醫學會血液學分會血栓與止血學組制定的血友病診斷標準[9];康復治療時間≥3周;且病例資料完整。排除標準:因其他合并疾病(如骨折、腫瘤、類風濕性關節炎、骨關節炎)造成的關節病變;其他(如獲得性血友病、血小板減少性紫癜、惡性腫瘤等)血液系統疾病;接受骨關節手術的患者;出血急性期患者;康復治療小于3周;病例資料不全者。研究獲得華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院倫理委員會批準,倫理編號:[2022]倫理字(0614-01)。按照血漿凝血因子FⅧ或 FⅨ活性水平將血友病分為重型(<1%)、中間型(1%～5%)、輕型(>5%,≤40%)[1,4]。 67例患者均為男性,中位年齡21(15)歲,中位體重60(15)Kg。其中輕型9例(13.4%),中間型19例(28.4%),重型39例(58.2%)。47例(70.1%)因關節病變入院,282個關節存在161(57.1%)個關節病變,其中7例(14.9%)單關節受累,40例(85.1%)多關節受累,好發部位為膝關節(73.4%),踝關節(58.5%)及肘關節(39.4%);20例(29.9%)因髂腰肌出血入院,17例(85%)存在股神經損傷并發癥。HA和HB患者一般資料比較差異無統計學意義。見表1。

表1 67例血友病患者一般資料

1.2 方法 所有患者均接受>3周的康復治療?？祻椭委?據患者具體情況予以個體化的運動療法與物理因子治療。運動療法每日1～2次,物理因子治療每日1次。① 運動療法:出血停止后漸進性對患側肢體進行增大關節活動度、增強肌力、改善肌肉柔韌性、提高本體感覺等訓練。髂腰肌出血患者髖關節伸展活動度恢復至0°后開始逐級負重、步態矯正練習。運動療法以不引起明顯疼痛為度,20～40min/次。 ② 物理因子治療:無熱量超短波(40.68MHz,10min/次)、脈沖磁療(5～10Hz,20min/次)促進血腫吸收、鎮痛、消除炎癥、促進組織修復;低頻神經肌肉電刺激(45Hz,15min/次)促進失神經支配肌群力量的恢復;超聲波(1MHz,具體時間據病灶大小而定)鎮痛、消腫、松解粘連。③其他:據具體情況輔以肌內效貼扎技術促進淋巴回流消除腫脹;并發股神經損害者同時口服甲鈷胺等營養神經藥物。康復治療期間發生急性出血的不良事件時,立即停止康復治療,予以凝血因子補充,功能位制動、局部冰敷、抬高患肢;出血停止后,漸進性恢復之前的綜合康復治療方案。凝血因子替代治療:HA接受基因重組或病毒滅活的血源性FVIII制劑,HB接受凝血酶原復合物(Prothrombin Complex Concentrate,PCC),抑制物陽性的HA轉用旁路PCC治療。56例(83.6%)患者接受低劑量預防治療,3例(4.5%)接受了中劑量預防治療,5例(7.5%)接受按需治療,3例(4.5%)未接受凝血因子治療。HA預防頻次為隔天1次,HB預防頻次為每周2次。HA預防FVIII因子中位劑量為每周24.9(8.6)IU/Kg,HB預防PCC中位劑量為每周14.4(10.25)IU/Kg。

1.3 評定標準 ①血友病關節健康評分(Hemophilia joint health scores, HJHS)2.1版本:對患者的雙側肘關節、膝關節和踝關節的關節腫脹、肌肉萎縮、運動時關節摩擦音、關節活動度、關節疼痛、肌力8項內容及總體步態進行評分,HJHS最低評分為0分,最高為142分,總評分越高,提示關節損害程度越嚴重[10]。 ② 血友病功能獨立性評分(Functional independence score in hemophilia,FISH):對患者的自我照顧能力、轉移能力、行走功能三大方面進行評估。自我照顧能力包括進食和修飾、洗澡、穿衣;轉移能力包括椅子上站起坐下、蹲下;行走功能包括步行、上下樓梯及跑步?？偡肿畹蜑?分,最高為32分,總評分越高,提示患者功能獨立性越好[11]。 ③ 抑制物滴度:采用Bethesda法測定抑制物滴度,抑制物滴度≥0.6 BU/ml則為陽性,≤5BU/ml為低滴度,>5BU/ml為高滴度[12]。 ④住院期間再發出血次數。所有評定工作由專業培訓的康復研究人員評估。入院時及治療第3周評分差異用以評估綜合康復治療療效,住院期間再發出血次數、抑制物滴度水平評估綜合康復治療的安全性。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0版統計學軟件進行數據處理。非正態分布的連續變量以中位數(四分位距)表示,使用Mann-Whitney U檢驗進行組間比較,Wilcoxon符號秩和檢驗進行組內比較。分類變量以計數和百分比的形式報告,比較采用Fisher精確檢驗。以P<0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 67例血友病患者HJHS及FISH評分 入院時及治療3周后HJHS中位評分分別為21(16)分,15(20)分;入院時及治療3周后FISH中位評分(四分位距)分別為20(5)分,23(4)分。總體研究人群治療3周后HJHS及FISH評分改善,治療前后評分差異具有統計學意義(P<0.05)。按嚴重程度分型比較,HA及中間型HB的HJHS及FISH評分治療前后評分具有統計學差異(P<0.05),重型HB HJHS及FISH評分治療前后評分無統計學意義。見表2。

表2 67例患者HJHS及FISH治療前后評分比較 分,M(IQR)

2.2 抑制物滴度 1例中間型HA患者治療期間產生低滴度(≤5BU/ml)FVIII抑制物:1.5 BU/ml。

2.3 住院期間再發出血次數 1例(1.5%)伴有髂腰肌血腫的重型血友病患者外傷后膝關節出血。

3 討論

本研究所收集病例均為關節肌肉出血所致運動功能障礙入院。其中47例關節病變患者282個關節中有57.1% 的關節發生病變,高于Song[13]在2021年統計的36%的關節病變率。可能原因為本研究患者重型比例高,關節肌肉易反復出血致關節病變。血友病患者需注重關節保護和合理負重,避免出血加重關節病變進展[14]。髂腰肌出血時極易壓迫股神經,本研究高達85%的髂腰肌血腫患者并發股神經損傷,與Burgess[15]等報道的75%的病發率及陳麗霞等[16]報道82.9%的病發率相似。因此,當患者出現髖關節區域疼痛、活動受限等癥狀時,應警惕是否發生髂腰肌出血及股神經損害,超聲等影像學檢查可快速排除診斷。患者康復治療期間多在凝血因子替代治療保護下進行。HA凝血因子治療同國內外研究采用了FVIII制劑,HB患者同國內大多研究采用了PCC制劑,非國外通常采用的FIX制劑[17-18],考慮原因為國內既往受限于FIX高昂的價格和購買渠道。目前國內已有血源性或基因重組性FIX產品[17],且PCC制劑的使用亦會增加血栓形成風險[19],在不考慮經濟情況下,推薦HB選擇單一的FIX制劑。此外,歐美國家推薦在高劑量凝血因子預防下進行康復治療[8],而本研究83.6%的患者康復期間均接受低劑量預防治療,考慮主要受限于藥物資源及經濟負擔。據國內經濟學專家胡善聯[20]統計,高劑量預防治療在發展中國家難以實現。本研究血友病凝血因子預防劑量明顯低于歐美國家凝血因子預防水平[21]。提供了在低劑量預防治療下進行康復治療的方案參考,且與高劑量預防治療相比,減輕資源、經濟負擔,具有一定社會經濟效益。

本研究在以上低劑量預防治療下進行康復治療,全面的康復評估與治療可有效改善關節和肌肉功能障礙,預防出血,最大限度發揮個人的潛力和功能以改善日?；顒幽芰蜕钯|量[6,22]。康復治療包括運動療法與物理因子治療,均在無痛范圍內循序漸進輕柔進行。Parhampour等[23]的一項對照試驗驗證了抗阻耐力訓練及有氧訓練可降低促炎細胞因子、增加抗炎標記物的有益性;研究發現運動與FVIII:C、VWF、血小板等實驗室止血標志物顯著增加相關,從而降低運動相關出血風險[24]。因此,鼓勵血友病患者康復訓練及適當運動。無熱量超短波[25]、超聲波、脈沖磁療[26]、電刺激治療等物理因子也可有助于促進血友病患者血腫吸收、減輕炎癥和疼痛、促進病損神經恢復,松解軟組織粘連[27]。

本研究綜合治療3周后HJHS及FISH評分總體均有改善,不良事件低于其他研究[16,28]。表明低劑量預防聯合康復治療短期內可有效有效改善關節功能及活動能力,預防再出血,減少抑制物形成,驗證了該綜合方案的有效性及安全性,且大大減輕家庭和社會經濟負擔。按嚴重程度分型,重型HA患者在低劑量預防的康復干預下,3周后HJHS及FISH評分均改善4分,稍低于Tat[29]的研究關節功能改善評分,其納入的17名重型血友病患者在接受高劑量預防的康復治療下,5周后HJHS改善7分,FISH評分改善1.5分。此外,Solimeno等[30]的一項英國研究顯示長期接受高劑量預防治療的重型HA/HB兒童的HJHS中位數為0,重型HA/HB成人的HJHS中位總分分別為18分和11分,低于本研究重型HA/HB治療前后HJHS中位總分?？紤]到慢性滑膜炎和骨軟骨損傷往往是不可逆的,未來在不考慮經濟資源的情況下,鼓勵血友病患者早期、規律、以更高劑量預防水平進行康復治療。

綜上所述,低劑量凝血因子預防治療聯合康復的綜合方案短期內可有效改善血友病關節健康及功能獨立性,同時減少出血、抑制物形成等不良事件。本研究尚存在一些不足,比如,系單中心研究,且血友病人群罕見,同時缺乏預后隨訪,遠期療效分析欠缺。此外,由于經濟、藥品資源及醫保限制,既往大多血友病患者康復期間主要使用低劑量預防方案,缺乏足夠中大劑量預防樣本對照,盡管此研究治療結局安全、有效,未來仍鼓勵需要大型、隨機對照、多中心、涉及足夠中高劑量預防治療樣本的前瞻性研究進一步優化血友病綜合康復治療方案。