重復經(jīng)顱磁刺激在治療精神分裂癥陰性癥狀中的應用

孫蘊怡,孟雅婧,邱昌建,陽雨露,李青,鄭耀宗,肖洪奇

精神分裂癥陰性癥狀包括思維貧乏、情感淡漠、意志行為退縮等,在精神分裂癥患者中普遍存在,近60%的患者在整個疾病過程中都出現(xiàn)陰性癥狀。陰性癥狀往往持續(xù)時間較長,并且隨時間的推移而加重,可能導致精神分裂癥患者的不良社會功能和沉重的家庭經(jīng)濟負擔[1],對陰性癥狀的治療是實現(xiàn)精神分裂癥患者康復的主要挑戰(zhàn)[2]。目前,精神分裂癥的治療主要以使用抗精神病藥物為主,抗精神病藥物對陽性癥狀的療效已被許多臨床研究所證實,但對陰性癥狀的療效仍欠佳,且會導致較多不良反應[3]。近年來,重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)已被嘗試用于治療精神分裂癥患者的陰性癥狀。

1 rTMS概述

rTMS是一種安全、無痛并且副作用小的無創(chuàng)神經(jīng)調控技術,已廣泛應用于重度抑郁癥、焦慮障礙、精神分裂癥、強迫癥和睡眠障礙等精神障礙的臨床治療。rTMS的原理是應用快速變化的磁場在大腦皮層的局部區(qū)域產(chǎn)生電流,改變神經(jīng)元的放電,從而達到調節(jié)大腦皮層興奮性的目的。高頻rTMS (high-frequency rTMS,HF-rTMS)能夠增加皮層興奮性,而低頻rTMS (low-frequency rTMS,LF-rTMS)則能夠抑制皮層興奮性。臨床治療當中較多使用的是rTMS模式,除此之外還會使用θ短陣快速脈沖(theta burst stimulation,TBS)模式。TBS模式包括興奮大腦皮層的間歇性TBS(intemitten TBS,iTBS)和抑制大腦皮層連續(xù)性TBS(continuous TBS,cTBS)。與rTMS模式不同的是,TBS模式能夠縮短臨床治療時間,目前已有研究證實它的治療起效速度越快[4-5]。rTMS可以改變大腦的代謝活動、神經(jīng)元的可塑性、局部大腦功能以及不同大腦區(qū)域之間的功能連接。rTMS可能是治療精神分裂癥某些癥狀的有效方法,如幻聽、陰性癥狀和認知障礙[5]。目前的研究集中在抗精神病藥難以有效控制的難治性癥狀,包括陰性癥狀和認知功能損傷。國際臨床神經(jīng)生理學聯(lián)合會發(fā)表的rTMS治療指南建議,rTMS可作為治療陰性癥狀的B類推薦,治療幻聽癥狀的C類推薦。多項研究表明,高頻rTMS是改善精神分裂癥陰性癥狀的有效治療選擇[5-7]。

2 rTMS治療陰性癥狀的常用靶點

2.1 背外側前額葉皮層 有結構影像學研究顯示前額區(qū)域的體積,包括眶額、內側和外側前額葉皮質,與陰性癥狀的嚴重程度呈負相關[8],使用正電子發(fā)射掃描(positron emission tomography,PET)和單光子發(fā)射計算機化斷層顯像(single photon emission computed tomography,SPECT)掃描后功能影像學研究發(fā)現(xiàn),精神分裂癥的陰性癥狀與靜止或激活期間的額葉和前額葉代謝減少相關[9],尤其是背外側前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)[10-11]。目前,通過高頻刺激左側DLPFC來改善精神分裂癥患者的陰性癥狀的研究較多。任燕萍等[12]使用抗精神病藥聯(lián)合80%靜息運動閾值(resting motor threshold, RMT)的共10次20Hz高頻經(jīng)顱磁刺激,發(fā)現(xiàn)可以有效且安全地治療精神分裂癥難治性陰性癥狀。研究表明,使用10～20Hz的高頻脈沖刺激和100～110% RMT的刺激強度,治療時長大于3周,治療對象年齡小于39歲且病程小于13年可能會取得更好的療效[13]。相較于其它頻率的高頻刺激,10 Hz的高頻刺激用于治療陰性癥狀更為普遍且治療效果更佳,土文珍等[13]研究發(fā)現(xiàn)與5 Hz和15 Hz的rTMS高頻治療相比,10 Hz的高頻治療能夠更有效地改善陰性癥狀和認知功能,該研究也發(fā)現(xiàn)如果患者的年齡越大、病程越長,那么rTMS治療其陰性癥狀的效果越弱。高頻刺激左側DLPFC還能夠改善精神分裂癥患者的認知功能,Na等[14]使用110%RMT強度的為期2周共10次的10Hz左側DLPFC高頻經(jīng)顱磁刺激來治療慢性精神分裂癥患者的陰性癥狀,發(fā)現(xiàn)除陰性癥狀外,被試的即時記憶和延遲記憶也有改善,該研究強調了rTMS治療在改善陰性癥狀的同時可以在一定程度上促進認知康復。有研究發(fā)現(xiàn)左側背外側前額葉區(qū)與精神分裂癥的陰性癥狀和認知功能的相關性最高,通過高頻rTMS治療,可以提高該部位的腦血流量,增強其皮層興奮性,從而使相應的陰性癥狀及認知損傷得到改善[15-18]。為提高rTMS的治療效果,有研究嘗試通過增加刺激強度、脈沖總量或延長治療時間來對現(xiàn)有刺激方案增強優(yōu)化[19]。李松華等[20]研究使用刺激強度為120% RMT的10Hz高頻治療,刺激量為每日6000脈沖,發(fā)現(xiàn)治療2周后真刺激組的陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)總分、陰性癥狀評分和陰性癥狀量表(scale for assessment of negative symptoms,SANS)總分均比基線期顯著降低,尤其是情感淡漠、思維貧乏和興趣減退等維度的評分。該研究顯示高刺激強度、高脈沖總量的加速rTMS能迅速改善精神分裂癥患者陰性癥狀,且在治療過程中未發(fā)生嚴重不良反應。Singh等[21]研究發(fā)現(xiàn)對左側DLPFC進行20次強度為100%RMT、單次脈沖刺激為2000的20 Hz刺激頻率的經(jīng)顱磁治療可以改善陰性癥狀,但需要注意的是,使用100%RMT和共計40000脈沖的大劑量經(jīng)顱磁治療中,應該在基線期行腦電檢查以避免誘發(fā)癲癇。陸晶晶等[22]維持患者原有用藥并使用強度為85%MT的為期5周、每周5次的10Hz高頻刺激,發(fā)現(xiàn)此種聯(lián)合治療可以改善患者的陰性癥狀、認知功能和調節(jié)患者腦內的炎癥反應。既往研究發(fā)現(xiàn)iTBS治療較常規(guī)rTMS治療起效更快[23-24]。Bation等[24]研究顯示經(jīng)顱磁治療可以恢復患者涉及愉悅和自我表征的功能以及與中腦皮質多巴胺傳遞相關區(qū)域的連通性。毛靜宇等[25]研究發(fā)現(xiàn)使用80%RMT的iTBS模式在4周內對以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者進行每周5次共20次的左側DLPFC治療,不僅能夠改善患者的陰性癥狀,還能夠改善其社會功能。

2.2 小腦蚓部 有研究表明,小腦,尤其是蚓部及其結構和功能的異常與認知、情緒和陽性癥狀密切相關[26]。精神分裂癥的小腦蚓部的灰白質比例發(fā)生改變[27]。Rusch 等[28]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥小腦-丘腦-大腦皮層神經(jīng)網(wǎng)絡功能受損與N-乙酰天冬氨酸水平低下和小腦萎縮有關,這一神經(jīng)網(wǎng)絡受損會引起認知和情感障礙等癥狀。小腦與右側前額葉皮層的功能連接和陰性癥狀的嚴重程度呈負相關,有研究表明使用iTBS調節(jié)小腦可改善精神分裂癥的陰性癥狀并逆轉這種功能連接的受損[29]。2012年Demirtas等[30]首次在一項開放式研究中使用8字型線圈對8名難治性精神分裂癥患者的小腦蚓部進行10次磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)導航下的iTBS治療,研究結果顯示,此方法可以調節(jié)患者的陰性癥狀、情緒和認知癥狀,并且是安全且耐受性良好的。神經(jīng)導航技術是在MRI成像技術指導下,獲取患者的頭部特定序列的影像信息后,再結合具體的定位方法進行定位,該技術可以立體定位所需刺激的靶點,達到精準刺激的目的。Garg 等[31]招募了40名被試,真刺激組和偽刺激組各20人,該實驗使用雙錐形線圈對小腦蚓部進行強度為100%RMT的為期兩周的共10次iTBS治療,結果顯示這種治療方式能夠作為一種有效的輔助治療以緩解精神分裂癥患者的陰性和抑郁癥狀。雙錐型線圈是由兩個圓形線圈呈95度角所構成,此種角度設計和較大的線圈尺寸使得它能夠穿透顱骨3～4cm,在臨床中適用于小腦的干預。Lina等[32]在一項真?zhèn)未碳そM各32人的多中心雙盲隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)使用每天1次,每次600個脈沖的80%RMT的iTBS對小腦蚓部進行為期兩周的治療,可以改善患者的陰性癥狀,且在隨訪中發(fā)現(xiàn)在第24周時陰性癥狀的改善最為明顯。然而Preeti等[33]卻得出相反結論,該研究使用8字型線圈進行了持續(xù)5d強度為80%RMT的每天2次的小腦加速iTBS治療,發(fā)現(xiàn)盡管此種干預是安全且耐受的但對臨床癥狀改善無明顯效果,這可能是研究被試數(shù)較少、治療持續(xù)時間較短、腦區(qū)定位方法不夠精準和使用的非雙錐型線圈等原因導致。

2.3 背內側前額葉皮層 除左側DLPFC外,有研究表明背內側前額葉皮層(dorsomedial prefrontal cortex,DMPFC)也與精神分裂癥的陰性癥狀密切相關[34],DMPFC是中腦-邊緣多巴胺能系統(tǒng)的重要環(huán)節(jié),被稱為獎賞回路[35],可能影響精神分裂癥患者快感缺失和動機缺乏等癥狀[36]。Gan等[37]研究發(fā)現(xiàn)使用雙錐型線圈對DMPFC進行10Hz高頻干預后精神分裂癥患者的陰性癥狀明顯減少,尤其是情感淡漠和快感缺失等癥狀有所緩解。此外,該研究顯示陰性癥狀的改善至少可以維持4周,該治療方案未導致認知障礙或rTMS的嚴重不良反應。也有研究得出了相反結論,在一項隨機雙盲對照試驗中[38],發(fā)現(xiàn)使用8字型線圈,選擇iTBS模式對DMPFC進行每天2次,每次1200個脈沖的干預,研究最終顯示被試的陰性癥狀沒有得到改善,其結果可能受到被試過少的影響。

3 深部經(jīng)顱磁刺激

近年來興起的深部經(jīng)顱磁刺激技術是基于普通rTMS發(fā)展和改進而來的,其不僅能調節(jié)皮層興奮性,還能調控更深的神經(jīng)回路活動[39]。精神科的rTMS治療普遍使用8字線圈,刺激深度為穿透顱骨2～4cm,無法刺激到許多較深的腦區(qū),因此有研究者發(fā)明了刺激深度可達顱骨下6cm的深部經(jīng)顱磁刺激(deep transcranial magnetic stimulation,dTMS)[40],dTMS使用的H型線圈能夠在不提高電場強度的同時有效地刺激深部腦區(qū),并且不會產(chǎn)生不適感[41]。目前,dTMS在治療藥物抵抗的抑郁癥和強迫癥上已被證實有良好的效果[42]。深部高頻經(jīng)顱磁刺激也被證明可以一定程度地減少精神分裂癥患者過度的額葉γ振蕩活動[43],從而改善其陰性癥狀。Rabany等[44]研究發(fā)現(xiàn)使用H1線圈進行每天20次刺激強度為120%RMT、刺激頻率為20Hz的dTMS治療,與基線期相比,患者的陰性癥狀顯著降低,真假刺激組之間無顯著差異。Sergio等[45]研究發(fā)現(xiàn)使用H2線圈在雙側前額葉皮層(prefrontal cortex,PFC)進行18HZ的dTMS治療能夠改善陰性癥狀,該研究排除了患者的抑郁癥狀對研究結果的影響。

4 小結

rTMS是近十幾年來發(fā)展迅速的一種無創(chuàng)神經(jīng)調控技術,在傳統(tǒng)治療方式中,高頻刺激左側背外側前額葉靶點是干預精神分裂癥的陰性癥狀的主要選擇。然而近年來,小腦蚓部、左側背外側前額葉和背內側前額葉的iTBS模式治療等相關研究增多。相較于常規(guī)的rTMS,對iTBS模式的研究較少,它帶來的臨床癥狀的改變如何,值得進一步的研究與探討[46]。

需要指出的是,目前缺少大樣本的隨機對照研究,現(xiàn)有研究的刺激強度通常為80%～120%RMT,刺激頻率通常為5～20Hz,其中10Hz和20Hz較為常見,治療持續(xù)時間通常為5～25d,刺激脈沖總數(shù)通常為單次600～2000個脈沖,此外,加速療法每次治療的刺激總數(shù)可能高達6000個脈沖。未來還需要對新的靶點和新的刺激模式進行大規(guī)模長期研究,規(guī)范治療設置,精準治療靶點。針對高頻率、大劑量的經(jīng)顱磁治療方案,研究者更應注意研究的安全性,應該在基線期進行腦電檢查以避免誘發(fā)癲癇,同時密切關注使用藥物后被試的閾值改變以避免引起被試頭暈、頭痛和面部疼痛等副作用。隨著dTMS技術的發(fā)展與進步,對陰性癥狀治療效果不佳的人群可以嘗試使用dTMS進行進一步研究。未來的研究還可能會聚焦于rTMS治療對神經(jīng)網(wǎng)絡的更長時間和更有效的激活,其治療起效的時間和維持時長也將是未來的研究方向。