化療致周圍神經(jīng)病變病人報(bào)告結(jié)局評(píng)估工具研究進(jìn)展

陳思諾,李 珍,陳露娜,高 敏,杜 宇,候琳琳,周 夢(mèng)

化療致周圍神經(jīng)病變(chemotherapy induced peripheral neuropathy,CIPN)是指化療藥物對(duì)神經(jīng)元造成的病理損傷以及產(chǎn)生一系列神經(jīng)功能紊亂的癥狀和體征[1],常表現(xiàn)為四肢末端感覺異常和運(yùn)動(dòng)功能障礙,是化療劑量限制的重要原因,可增加殘疾和跌倒風(fēng)險(xiǎn),嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量[2]。目前,CIPN尚無有效治療措施[3],研究表明,早期評(píng)估可降低CIPN癥狀和并發(fā)癥的發(fā)生率[4],現(xiàn)臨床多通過評(píng)估病人功能障礙、臨床和神經(jīng)系統(tǒng)檢查作為客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)[5],但不能完全、真實(shí)地反映病人病情變化,關(guān)注病人的主觀資料作為客觀指標(biāo)的補(bǔ)充,對(duì)捕獲CIPN癥狀及其嚴(yán)重程度至關(guān)重要[6]。病人報(bào)告結(jié)局(patient-reported outcomes,PROs)作為早期評(píng)估和治療效果的重要結(jié)局指標(biāo),在臨床工作中得到廣泛認(rèn)可和重視[7],PROs指未經(jīng)臨床醫(yī)生或他人解釋,由病人直接評(píng)估或報(bào)道的與健康有關(guān)的信息[8],在監(jiān)測(cè)不良事件及癥狀感受中更加敏感、可靠,比醫(yī)護(hù)人員評(píng)估更準(zhǔn)確[9]。國外CIPN PROs主要用于評(píng)估神經(jīng)病變的發(fā)展和癥狀的恢復(fù),作為CIPN治療和預(yù)防的重要措施[10],國內(nèi)醫(yī)護(hù)人員對(duì)病人報(bào)告結(jié)局認(rèn)知程度較低[11]。目前,CIPN PROs評(píng)估工具較多,但存在較大的異質(zhì)性[12],對(duì)研究者選擇適合的工具造成較大困擾。因此,本文對(duì)CIPN PROs評(píng)估工具進(jìn)行綜述,以期為我國特異性CIPN PROs工具的開發(fā)、應(yīng)用及臨床決策提供參考依據(jù)。

1 普適性CIPNPROs評(píng)估工具

病人報(bào)告結(jié)局不良事件通用標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(Patient-Reported Outcomes Version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events,PRO-CTCAE)由美國癌癥研究所于2014年開發(fā)[13],用于監(jiān)測(cè)癌癥治療的廣泛毒性癥狀,從發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度、對(duì)日常生活造成的影響等方面評(píng)估病人過去1周的健康狀況,包括124個(gè)條目,87個(gè)癥狀,大部分采用0(無)～4(非常多)分5級(jí)評(píng)分法,得分越高表示癥狀越嚴(yán)重,個(gè)別條目采用數(shù)量、存在/不存在的方式回答。對(duì)周圍神經(jīng)病變的評(píng)估主要包括手腳麻木/刺痛的嚴(yán)重程度以及對(duì)日常生活活動(dòng)能力(ADL)的影響。Dueck等[14]對(duì)PRO-CTCAE中的49個(gè)條目進(jìn)行信效度檢驗(yàn),重測(cè)信度為0.53～0.96,Yang等[15]對(duì)中文版PRO-CTCAE中的38個(gè)條目進(jìn)行信效度檢驗(yàn),各條目群的Cronbach′s α系數(shù)均>0.90,重測(cè)信度為0.71～0.91。Tan等[16]研究表明CIPN PRO-CTCAE是周圍神經(jīng)病變綜合評(píng)估的重要組成部分。該工具優(yōu)勢(shì)為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)簡單,內(nèi)容評(píng)估全面,易于臨床推廣,但針對(duì)周圍神經(jīng)病變癥狀評(píng)估的條目較少、癥狀涵蓋局限,且中文版PRO-CTCAE僅部分條目進(jìn)行了信效度檢驗(yàn),臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 特異性CIPNPROs評(píng)估工具

2.1 CIPNPROs癥狀評(píng)估

2.1.1 歐洲癌癥研究與治療組織化療致周圍神經(jīng)病變生活質(zhì)量問卷

歐洲癌癥研究與治療組織化療致周圍神經(jīng)病變生活質(zhì)量問卷(European Organization of Research and Treatment of Cancer QLQ-CIPN20,EORTC QLQ-CIPN20)由Postma等[17]于2005年編制,用于評(píng)估病人過去7 dCIPN癥狀及功能障礙的嚴(yán)重程度,該問卷包括3個(gè)分量表,20個(gè)條目,采用Likert 4級(jí)評(píng)分法,從“一點(diǎn)也不”計(jì)1分到“非常”計(jì)4分,3個(gè)子量表分別計(jì)算分?jǐn)?shù),標(biāo)準(zhǔn)化后得分為0～100分,分?jǐn)?shù)越高癥狀越嚴(yán)重。感覺、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)病變量表的Cronbach′s α系數(shù)分別為0.82,0.73和0.76[17],在中國癌癥人群的Cronbach′s α系數(shù)>0.8[18]。Lavoie等[19]研究表明QLQ-CIPN20可作為CIPN病人報(bào)告結(jié)局的有效測(cè)量工具。該問卷是目前應(yīng)用最廣泛的病人報(bào)告結(jié)局測(cè)評(píng)工具之一,涵蓋了CIPN主要癥狀,詳細(xì)探討了CIPN對(duì)肢體功能的影響和癥狀之間的微妙差異,已在多個(gè)國家進(jìn)行信效度檢驗(yàn),但有些效度指標(biāo)(如反應(yīng)性、內(nèi)容效度)仍待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.1.2 簡化版QLQ-CIPN20

Smith等[20]在QLQ-CIPN20的基礎(chǔ)上,刪除了總相關(guān)性及可行性較低的5個(gè)條目,分別為聽力損失、直立性低血壓、視力模糊、勃起功能障礙和駕駛汽車[19,21],形成了簡化版QLQ-CIPN20即QLQ-CIPN15,共15個(gè)條目,采用Likert 4 級(jí)評(píng)分法計(jì)分,從“根本不”到“非常”計(jì)1～4分,得分越高癥狀越嚴(yán)重。該量表Cronbach′s α系數(shù)為0.91,內(nèi)容效度>0.8[20]。Müller等[22]研究表明,將QLQ-CIPN15用于評(píng)價(jià)紫杉烷和鉑誘導(dǎo)的CIPN可靠、有效、反應(yīng)靈敏。QLQ-CIPN15與QLQ-CIPN20相比問卷較精簡,能反映CIPN主要癥狀,癥狀相關(guān)性強(qiáng),易于臨床推廣,且比QLQ-CIPN20更可靠和有效[20],但目前QLQ-CIPN15未得到廣泛應(yīng)用,結(jié)構(gòu)有效性、內(nèi)部一致性以及在中國癌癥人群中的信效度需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.1.3 癌癥治療功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)/婦科腫瘤組-神經(jīng)毒性評(píng)價(jià)工具

癌癥治療功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)/婦科腫瘤組-神經(jīng)毒性評(píng)價(jià)工具(Functional Assessment of Cancer Therapy/ Gynaecologic Oncology Group Neurotoxicity,FACT/ GOG-Ntx)由FACT聯(lián)合婦科腫瘤組(GOG)于2003年開發(fā)[23],旨在評(píng)估CIPN的嚴(yán)重程度和對(duì)病人日常生活的影響,共11個(gè)條目,感覺神經(jīng)病變(4個(gè)條目)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變(3個(gè)條目)、聽覺神經(jīng)病變(2個(gè)條目)和功能障礙(2個(gè)條目)[24],各條目采用Likert 5級(jí)評(píng)分法計(jì)分,“從來沒有”到“非常”計(jì)0～4分,得分范圍為0～44分,得分越高神經(jīng)毒性和功能障礙越輕。該評(píng)估工具Cronbach′s α系數(shù)>0.8[24],Cheng等[18]將其翻譯成中文版,在中國癌癥人群中的信效度良好。Bao等[25]將FACT/GOG-Ntx用于評(píng)估針灸對(duì)CIPN的作用,結(jié)果顯示,針灸可以改善癌癥幸存者的CIPN相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量。該量表?xiàng)l目數(shù)少,減輕病人的填寫負(fù)擔(dān),并且已在臨床得到廣泛應(yīng)用,不足之處在于無法評(píng)估CIPN的一些長遠(yuǎn)影響,如睡眠障礙、平衡失調(diào)以及體力活動(dòng)減少等。

2.1.4 13條目和4條目版本FACT/ GOG-Ntx

研究人員還開發(fā)了13條目FACT /GOG-Ntx13 和4條目FACT/GOG-Ntx4[24,26],用于測(cè)量病人過去7天周圍神經(jīng)病變癥狀嚴(yán)重程度及對(duì)日常生活的影響,采用Likert 4級(jí)評(píng)分法計(jì)分,“從來沒有”到“非常”計(jì)0～4分,得分越高說明神經(jīng)毒性和功能障礙越輕。FACT /GOG-Ntx13可用于評(píng)估奧沙利鉑特有的神經(jīng)毒性,具有較好的內(nèi)容效度,未來可進(jìn)一步研究其在特定人群中的有效性。FACT/GOG-Ntx4保留了CIPN 最常見的癥狀,分別為手、腳的麻木、刺痛或不適,FACT/GOG-Ntx4Cronbach′s α系數(shù)為0.89,重測(cè)信度為0.84,信效度可靠,條目數(shù)量少,簡單易實(shí)施,但結(jié)構(gòu)效度不符合最低標(biāo)準(zhǔn),且沒有評(píng)估FACT/ GOG-Ntx4的其他測(cè)量特性。

2.1.5 化療所導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變?cè)u(píng)估量表

化療所導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變?cè)u(píng)估量表(Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy assessment tool,CIPNAT)由美國南佛羅里達(dá)大學(xué)Tofthagen等[27]于2008年編制,國內(nèi)學(xué)者王悅等[28]進(jìn)行漢化,該量表包括2個(gè)分量表、50個(gè)條目,第一個(gè)分量表為癥狀體驗(yàn),共9個(gè)癥狀,2個(gè)維度(感覺神經(jīng)受損、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損),36個(gè)子條目,分別從癥狀是否發(fā)生、嚴(yán)重程度、造成困擾、發(fā)生頻率4個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估。第二個(gè)分量表為CIPN對(duì)日常生活的影響,共14個(gè)條目,分別從精細(xì)動(dòng)作、一般活動(dòng)兩個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估。各條目均采用0～10分計(jì)法,得分越高說明癥狀越嚴(yán)重。中文版CIPNAT總Cronbach′s α系數(shù)為0.94,兩個(gè)分量表的Cronbach′s α系數(shù)分別為0.92,0.89。Tofthagen等[29]將該工具用于評(píng)估CIPN病人跌倒的危險(xiǎn)因素,發(fā)現(xiàn)存在肌肉無力、平衡障礙、癥狀影響病人走路開車的病人更易發(fā)生跌倒。該量表信效度良好,內(nèi)容全面,不僅評(píng)估了感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)癥狀,還對(duì)精細(xì)動(dòng)作、一般活動(dòng)進(jìn)行了評(píng)估,但缺乏心理特性的評(píng)估,且編制年份久遠(yuǎn),問卷?xiàng)l目數(shù)多,病人填寫時(shí)存在一定負(fù)擔(dān),對(duì)臨床推廣存在一定影響。

2.1.6 治療引起的神經(jīng)病變?cè)u(píng)估量表

治療引起的神經(jīng)病變?cè)u(píng)估量表(the Treatment-induced Neuropathy Assessment Scale,TNAS)由Mendoza等[30]于2020年編制,用于評(píng)估癌癥治療引起的整體神經(jīng)病變,捕獲了多種癌癥治療中與神經(jīng)病變相關(guān)的癥狀,評(píng)估范圍從“化療誘導(dǎo)”擴(kuò)大到“治療誘導(dǎo)”。該量表包含2個(gè)分量表,9個(gè)條目,分別為感覺癥狀分量表6個(gè)條目(麻木、刺痛、疼痛、熱或灼熱、寒冷和睡眠障礙),造成困擾分量表3個(gè)條目(行走困難、平衡困難和動(dòng)手困難),采用0～10計(jì)分法,得分越高癥狀越嚴(yán)重。該量表Cronbach′s α系數(shù)為0.88,重測(cè)信度為0.97。該工具優(yōu)勢(shì)在于信效度良好,評(píng)估范圍廣泛,條目數(shù)合理,對(duì)化療累積劑量導(dǎo)致的癥狀變化同樣適用,缺點(diǎn)在于開發(fā)時(shí)間較短,未在臨床進(jìn)行廣泛應(yīng)用,TNAS的特性尚未由開發(fā)小組以外的研究人員進(jìn)行驗(yàn)證。

2.1.7 癌癥病人化療導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變綜合評(píng)估量表

癌癥病人化療導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變綜合評(píng)估量表(Comprehensive Assessment Scale for Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Cancer,CAS-CIPN)由Kanda等[31]于2019年編制,我國學(xué)者楊杰等[32]進(jìn)行漢化,用于評(píng)估CIPN癥狀以及對(duì)病人心理、精神、社會(huì)方面的影響。該量表包含4個(gè)維度,15個(gè)條目,分別從消極情緒對(duì)日常生活的干擾、損害手部精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能、對(duì)治療/管理選擇的信心、手掌和腳底感覺遲鈍4個(gè)方面對(duì)病人進(jìn)行評(píng)估,采用Likert 5級(jí)評(píng)分法計(jì)分,從“非常符合”到“完全不符合”計(jì)0～4分,總分0～60分,得分越高癥狀越嚴(yán)重。CAS-CIPN總Cronbach′s α系數(shù)為0.826,重測(cè)信度為0.713,在我國癌癥人群中具有良好的信效度,Cronbach′s α系數(shù)為0.904,重測(cè)信度為0.906。該量表評(píng)估全面,涵蓋了CIPN主要癥狀,應(yīng)答負(fù)擔(dān)小,不僅評(píng)估了CIPN癥狀,還從心理、精神、社會(huì)方面評(píng)估癥狀對(duì)病人造成的影響,但由于該量表開發(fā)時(shí)間較短,其臨床應(yīng)用效果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.1.8 其他

除以上詳細(xì)介紹的測(cè)評(píng)工具外,還有其他多種CIPN癥狀評(píng)估的病人自評(píng)工具被發(fā)展,如奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)毒性問卷(OANQ)[33]、化療致神經(jīng)毒性問卷(CINQ)[34]、常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)外周神經(jīng)病變問卷(ICPNQ)[35]、紫杉烷治療癌癥治療的功能評(píng)估(FACT-taxane)[36]和視覺模擬量表(VAS)[37],化療致周圍神經(jīng)病變綜合殘疾量表(CIPN-R-ODS)[38],但這些評(píng)估工具涵蓋范圍有限,具有針對(duì)性。

2.2 CIPNPROs等級(jí)劃分

2.2.1 化療致周圍神經(jīng)病變自查表

化療致周圍神經(jīng)病變自查表(Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy Self-Check Sheet,CIPN self-check sheet)由Miyoshi等[39]于2015年編制,對(duì)CIPN嚴(yán)重程度進(jìn)行等級(jí)劃分。該量表共4個(gè)維度,14個(gè)條目,上肢、下肢、ADL限制維度采用“是”“否”回答,疼痛維度采用0～10分計(jì)分法,根據(jù)癥狀表現(xiàn)及日常生活(ADL)有無限制,將CIPN嚴(yán)重程度劃分為1～3級(jí),因4級(jí)和5級(jí)CIPN癥狀較嚴(yán)重?zé)o法填寫問卷,因此該量表不包括4級(jí)和5級(jí)。該工具結(jié)合病人CIPN癥狀進(jìn)行等級(jí)劃分,結(jié)果更準(zhǔn)確,維度劃分清晰,根據(jù)問題特性設(shè)置合適的應(yīng)答方式,不足之處在于計(jì)分方式復(fù)雜,等級(jí)劃分局限,未與其他問卷進(jìn)行有效性評(píng)估,且需在臨床進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2.2 病人神經(jīng)毒性問卷

病人神經(jīng)毒性問卷(Patient Neurotoxicity Questionnaire,PNQ)由Hausheer等[40]于2006年編制,用于評(píng)估CIPN發(fā)生率和嚴(yán)重程度,并進(jìn)行等級(jí)劃分。該問卷包含2個(gè)條目,第1個(gè)條目評(píng)估感覺癥狀,第2個(gè)條目評(píng)估運(yùn)動(dòng)障礙、肌肉痙攣以及對(duì)日常生活的影響。每個(gè)條目被劃分為A～E 5個(gè)等級(jí),若病人癥狀等級(jí)在D級(jí)及以上,則需進(jìn)一步選擇具體哪些日常活動(dòng)受到了影響,如使用勺子、爬樓梯、系鞋帶等。該問卷簡單易實(shí)施,減輕病人填寫負(fù)擔(dān),對(duì)CIPN診斷和等級(jí)劃分具有重要價(jià)值,可作為調(diào)整臨床治療方案的依據(jù),但該問卷有待在我國癌癥人群中進(jìn)行應(yīng)用和評(píng)價(jià)。

3 CIPNPROs的比較分析

PRO-CTCAE注重對(duì)手腳麻木/刺痛嚴(yán)重程度的評(píng)估;QLQ-CIPN20可評(píng)估CIPN感覺、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)癥狀;FACT/GOG-Ntx評(píng)估了感覺、運(yùn)動(dòng)、聽覺神經(jīng)和功能障礙;CIPNAT和TNAS都包含了CIPN對(duì)病人功能、睡眠及步行的影響;CAS-CIPN不僅評(píng)估了手、腳癥狀及精細(xì)動(dòng)作,還增加了心理、精神、社會(huì)層面的評(píng)估;ICPNQ評(píng)估了感覺、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)毒性癥狀;CIPN self -check sheet和PNQ對(duì)CIPN 嚴(yán)重程度進(jìn)行等級(jí)劃分;CIPN-R-ODS用于評(píng)估CIPN導(dǎo)致的殘疾程度;FACT/GOG-Ntx13可用于奧沙利鉑化療的病人;FACT/ GOG-Ntx4僅評(píng)估了感覺神經(jīng)病變;OANQ與CINQ評(píng)估了上肢、下肢癥狀,還對(duì)口腔/面部癥狀進(jìn)行了評(píng)估,但OANQ只適用于奧沙利鉑治療的病人;ICPNQ目前只在骨髓瘤病人中應(yīng)用;FACT-taxane只針對(duì)接受含有紫杉烷治療的病人;VAS僅評(píng)估了麻木和疼痛癥狀,覆蓋范圍有限,但已被很多研究作為CIPN干預(yù)的結(jié)局測(cè)量。

4 現(xiàn)存評(píng)估工具的不足及啟示

4.1 CIPN PROs應(yīng)用現(xiàn)狀

QLQ-CIPN20和FACT/GOG-Ntx是目前在CIPN領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的PROs,可用于全面評(píng)估神經(jīng)病變對(duì)功能的影響,但量表開發(fā)時(shí)間久遠(yuǎn),且無法捕捉到CIPN的一些長遠(yuǎn)影響,如睡眠障礙、平衡障礙和體力活動(dòng)減少等。普適性評(píng)估工具可用于CIPN的常規(guī)篩查、等級(jí)劃分及發(fā)現(xiàn)共性問題,特異性評(píng)估工具評(píng)估相對(duì)全面,可發(fā)現(xiàn)一些特異性癥狀困擾,但條目較多,實(shí)際使用時(shí)真實(shí)應(yīng)答率會(huì)受到影響。因此,可根據(jù)研究背景和評(píng)估目的,結(jié)合PROs測(cè)量特性及病人的接受性,選擇合適的評(píng)估工具,必要時(shí)將兩者聯(lián)合,保障評(píng)估的效率及全面性。部分量表開發(fā)時(shí)間晚尚未得到廣泛應(yīng)用,且大部分CIPN PROs僅用于橫斷面研究,未來可在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及循證研究中進(jìn)行應(yīng)用。

4.2 完善我國CIPN PROs評(píng)估工具

PROs在我國CIPN領(lǐng)域中的應(yīng)用尚處于起步階段,且大多來源或漢化于國外,未在我國進(jìn)行大樣本驗(yàn)證。目前,CIPN PROs的評(píng)估大多局限于癥狀負(fù)擔(dān)、等級(jí)劃分及日常生活的影響,缺乏對(duì)心理、精神、社會(huì)適應(yīng)以及長遠(yuǎn)影響的評(píng)估。部分量表僅在特定化療人群中進(jìn)行驗(yàn)證。PROs的選擇及臨床醫(yī)生和病人的觀點(diǎn)的結(jié)合仍無固定標(biāo)準(zhǔn)。因此,未來可進(jìn)行多中心、多學(xué)科聯(lián)合并結(jié)合美國健康醫(yī)學(xué)中心(National Institutes of Health,NIH)的病人報(bào)告結(jié)局評(píng)估工具開發(fā)指南開發(fā)具有我國特色的CIPN PROs評(píng)估工具,為CIPN病人疾病監(jiān)測(cè)與管理提供全面有效的測(cè)評(píng)工具。

4.3 推進(jìn)電子版PROs在CIPN中的應(yīng)用

電子版病人報(bào)告結(jié)局作為移動(dòng)信息與醫(yī)療相結(jié)合的產(chǎn)物,已在腫瘤臨床護(hù)理中進(jìn)行應(yīng)用,病人通過互聯(lián)網(wǎng)設(shè)備進(jìn)行自我報(bào)道,醫(yī)生通過系統(tǒng)將意見反饋給病人,實(shí)現(xiàn)醫(yī)患信息共享,定期監(jiān)測(cè)病人的癥狀、功能和需求。目前,我國CIPN電子版病人報(bào)告結(jié)局尚處于空白階段,未來我國可借鑒國外較為成熟的系統(tǒng),將PROs融入電子病例系統(tǒng),提高護(hù)理效率和質(zhì)量。

5 小結(jié)

本文綜述了國內(nèi)外化療致周圍神經(jīng)病變PROs評(píng)估工具及其應(yīng)用情況,對(duì)現(xiàn)有評(píng)估工具的特點(diǎn)及存在問題進(jìn)行評(píng)價(jià)。PROs可用于評(píng)估CIPN癥狀負(fù)擔(dān)和影響,但臨床使用PROs的證據(jù)仍然有限,且我國相關(guān)研究仍處于起步階段,建議針對(duì)PROs的特征,開發(fā)適合我國CIPN病人的PROs評(píng)估工具,以增強(qiáng)神經(jīng)病變毒性識(shí)別和管理。