TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療對中晚期肝細(xì)胞癌患者生存期及不良反應(yīng)的影響

王月振 彭 斌 孟 迪

（1.山東國欣頤養(yǎng)集團(tuán)棗莊中心醫(yī)院腫瘤科，山東 棗莊，277000；2.山東國欣頤養(yǎng)集團(tuán)棗莊中心醫(yī)院職業(yè)病科，山東 棗莊，277000）

肝細(xì)胞癌（hepatic cellular cancer，HCC）為常見惡性腫瘤，發(fā)病率、病死率均較高。HCC患者處于早期階段，可采用根治性切除術(shù)，但早期病情較為隱匿，多數(shù)患者一經(jīng)確診，已處于中晚期，無法通過手術(shù)切除或進(jìn)行肝移植[1]。針對中晚期HCC者，臨床多采用經(jīng)肝動脈插管化療栓塞（transcatheter arterial chemo embolization，TACE）治療，且多數(shù)巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）B期患者、BCLCC期患者可從中獲益，但該術(shù)式也有自身的不足之處，其易引發(fā)局部缺血、缺氧，甚至腫瘤轉(zhuǎn)移，提高腫瘤復(fù)發(fā)率，且重復(fù)TACE治療所引起的肝損傷，還會導(dǎo)致患者失去后續(xù)治療的機會[2]。近年，針對中晚期HCC者，以系統(tǒng)治療應(yīng)用率較高，如小分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑（immuno checkpoint inhibitor，ICI），但單獨使用此法治療效果不夠理想[3]。卡瑞利珠單抗為ICI，可抑制程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）、程序性死亡受體-配體1（programmed death -ligand 1，PD-L1）的形成，避免腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。雖然此法已廣泛應(yīng)用，但目前并沒有可靠的預(yù)測免疫治療反應(yīng)的標(biāo)志物，部分接受免疫治療的患者會產(chǎn)生抗藥抗體，降低其在免疫治療中的獲益。基于此，本研究旨在分析TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療的臨床價值，為中晚期HCC患者獲得更多生存時間，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2020年1月山東國欣頤養(yǎng)集團(tuán)棗莊中心醫(yī)院收治的122例中晚期肝細(xì)胞癌患者作為研究對象，依照隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組。對照組61例，男性31例，女性30例；年齡33～80歲，平均年齡（54.21±2.09）歲；肝功能Child-Pugh分級：A級21例，B級40例。觀察組61例，男性32例，女性29例；年齡34～79歲，平均年齡（54.29±2.11）歲；肝功能Child-Pugh分級：A級25例，B級36例。兩組患者年齡、性別、肝功能分級等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。所有研究對象對本研究內(nèi)容、目的、意義均知情同意并簽署知情同意書，且本研究已被山東國欣頤養(yǎng)集團(tuán)棗莊中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)檢查，臨床確診為HCC者；②臨床資料齊全者；③BCLCB期、BCLCC期者；④肝功能Child-Pugh分級A/B級者；⑤美國東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分0～1分者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①基本病歷資料不完整者；②伴有其他急性疾病或惡性腫瘤疾病者；③彌漫性肝癌者；④合并嚴(yán)重認(rèn)知障礙、精神障礙者；⑤合并嚴(yán)重凝血功能障礙者；⑥門靜脈主干完全癌栓栓塞，且無法糾正者；⑦伴有肝功失代償、并發(fā)肝性腦病者；⑧中途退出研究者。

1.3 方法

對照組采用TACE治療。以Seldinger法，經(jīng)皮穿刺股動脈，將5F導(dǎo)管鞘（生產(chǎn)企業(yè)：泰爾茂），置于其中；在RF*GA35153導(dǎo)絲（生產(chǎn)企業(yè)：泰爾茂）輔助下，用4F RH導(dǎo)管（生產(chǎn)企業(yè)：強生公司），選擇至腸系膜上動脈、腹腔干進(jìn)行造影，評估門靜脈通暢性，尋找腫瘤供血動脈，進(jìn)而選擇左動脈、肝右動脈造影，必要情況下，加做胃左、雙側(cè)膈下動脈、胸廓內(nèi)動脈造影，確定腫瘤血供來源；在ARTIS ZEEGO DSA設(shè)備（生產(chǎn)企業(yè)：德國西門子股份公司）CBCT、導(dǎo)航功能輔助下，將Renegade微導(dǎo)管（生產(chǎn)企業(yè)：波士頓科學(xué)）選擇至腫瘤供血動脈，“三明治法”，灌注100 mg奧沙利鉑（生產(chǎn)企業(yè)：山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133247，規(guī)格：50 mg），栓塞10 mL碘化油（生產(chǎn)企業(yè)：煙臺魯銀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022398，規(guī)格：10 mL），20 mg吡柔比星（生產(chǎn)企業(yè)：深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930106，規(guī)格：20 mg）的混懸液3～20 mL，以腫瘤符合確定混懸液用量，配置的混懸液總量20 mL，適當(dāng)追加栓塞150～350 μm吸收性明膠海綿顆粒[生產(chǎn)企業(yè)：杭州艾力康醫(yī)藥科技有限公司，國食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2006第3770360號]，直到手推造影見異常腫瘤染色影基本消失。栓塞結(jié)束后，肝總動脈再次造影，確認(rèn)肝內(nèi)腫瘤染色是否消失，CBCT觀察腫瘤內(nèi)碘化油沉積情況。巨大腫瘤、雙葉多發(fā)腫瘤分2次，TACE治療，之后結(jié)合患者情況，行TACE治療。

觀察組采用TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。TACE治療7 d后，卡瑞利珠單抗（生產(chǎn)企業(yè)：蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶）治療，靜脈滴注，固定劑量200 mg，給藥3周/次，直到疾病進(jìn)一步發(fā)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，累積最長時間1年。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察對照組和觀察組的客觀緩解率（objective remission rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DcR）、復(fù)發(fā)率、2年內(nèi)生存率、不良反應(yīng)發(fā)生率。

①ORR、DcR：選取3年以上工作經(jīng)驗的放射科醫(yī)師，對兩組治療后12周的CT、MRI獨立評價療效，以改良實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid tumors，MRECIST），將患者分成完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），ORR=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；DcR=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

②2年內(nèi)生存率：2年內(nèi)生存率=2年內(nèi)生存例數(shù)/總例數(shù)×100%。

③復(fù)發(fā)率：復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

④不良反應(yīng)發(fā)生率： 于兩組患者治療后，統(tǒng)計出現(xiàn)栓塞后綜合征、肝損傷、血液系統(tǒng)毒性、心肌損害、甲狀腺功能異常、免疫性垂體炎、高血壓、蛋白尿、皮疹、乏力、手足綜合征、脫發(fā)、皮膚毛細(xì)血管增生癥、胃腸道反應(yīng)、聲音嘶啞等不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 24.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料，以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者ORR和DcR比較

觀察組ORR、DcR均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者ORR、DcR比較 [n（%）]

2.2 兩組患者復(fù)發(fā)率、2年內(nèi)生存率比較

觀察組復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者2年內(nèi)生存率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者復(fù)發(fā)率、2年內(nèi)生存率比較 [n（%）]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者栓塞后綜合征發(fā)生率、肝損傷發(fā)生率、血液系統(tǒng)毒性發(fā)生率、心肌損害發(fā)生率、甲狀腺功能異常發(fā)生率、免疫性垂體炎發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、蛋白尿發(fā)生率、皮疹發(fā)生率、乏力發(fā)生率、手足綜合征發(fā)生率、脫發(fā)發(fā)生率、皮膚毛細(xì)血管增生癥發(fā)生率、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、聲音嘶啞發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n（%）]

3 討論

HCC為常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高，病死率高[4]。HCC的高危因素包括遺傳、表觀遺傳改變、慢性乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染、黃曲霉毒素暴露、吸煙、肥胖、糖尿病等[5]。HCC預(yù)后差，是因為其復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率均較高。針對HCC，以移植法為治療手段，在此過程中，腫瘤復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率均較高，不管是因為腫瘤負(fù)擔(dān)、亦或是肝功能較差，大部分HCC晚期患者均不建議使用此法[6]。針對中晚期HCC患者，建議采用TACE法，其可阻斷腫瘤血供，并在瘤體內(nèi)聚集濃度較高的化療藥物，盡最大可能將腫瘤細(xì)胞殺死。伴隨著TACE多次治療，患者原本供血血管閉塞、側(cè)支毛細(xì)血管生長、腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐受性改變，腫瘤即進(jìn)入TACE耐受、TACE失敗期。因HCC患者存在轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，尤其腫瘤處于肝左右葉，易對無腫瘤肝組織造成損傷，患者由于大面積肝組織缺血，造成肝功能衰竭死亡。針對患者腫瘤個數(shù)4～6個、7～10個、＞10個時，TACE的治療效果一般[7]。故針對腫瘤多發(fā)者、合并肝外轉(zhuǎn)移者，需及時調(diào)整治療手段。

本研究結(jié)果顯示，觀察組ORR、DcR均較對照組高，且復(fù)發(fā)率較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明對患者實行TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，可有效改善患者臨床癥狀。以往研究表明，TACE能促使栓塞組織細(xì)胞缺氧、缺血，對殘留于病灶中的VEGF表達(dá)進(jìn)行刺激，可讓腫瘤血管再生，避免腫瘤二次復(fù)發(fā)[6]。通過針對腫瘤區(qū)血管新生進(jìn)行抑制，可控制腫瘤細(xì)胞的生長，避免腫瘤形成和轉(zhuǎn)移，雖然TACE應(yīng)用率較高，但長期治療效果不夠理想，要想進(jìn)一步增強治療效果，臨床可采用聯(lián)合用藥法，可抑制腫瘤生長，避免HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、肝外轉(zhuǎn)移。作為靶向藥物，索拉非尼、倉發(fā)替尼均在我國獲批的一線藥物，將其用于HCC治療中，單一藥物治療效果不顯著[8]。而針對中晚期HCC患者，可選取FOLFOX4方案，此法更適合不宜手術(shù)切除、行局部治療的局部晚期、轉(zhuǎn)移性肝癌者，其中，三氧化二砷治療效果較佳[9]。免疫治療為新型治療HCC的手段，其中以卡瑞利珠單抗、納武利尤為比較常見的二線藥物，但單一用藥有效率較低，僅15%～20%。而將TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療安全性較佳，TACE具備局部控制性，能提高ICI的抗腫瘤效應(yīng)[10]。二者的聯(lián)合使用，不僅可以改善患者生存情況，還能借助多種機制對腫瘤免疫產(chǎn)生影響，阻礙調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的形成，誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞凋亡，釋放各種腫瘤抗原，助力HCC免疫微環(huán)境得到有效改善[11]。本研究中，觀察組ORR、DcR均較高，且復(fù)發(fā)率較低，分析其原因，TACE術(shù)后腫瘤細(xì)胞的缺血、缺氧狀態(tài)能對剩余腫瘤細(xì)胞表達(dá)VEGF起到良好的刺激，助力腫瘤新生血管二次生成[12]。而卡瑞利珠單抗能選擇性地作用在腫瘤細(xì)胞中VEGF受體的ATP結(jié)合位點，避免腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、繁殖，并和TACE共同發(fā)揮抗腫瘤的作用，可有效提高疾病控制率[13]。此外，TACE術(shù)后腫瘤組織壞死，抑制免疫控制因子的釋放，降低腫瘤對免疫功能的控制，且腫瘤抗原暴露激活機體抗腫瘤免疫；壞死的腫瘤組織利用對外周免疫細(xì)胞表型進(jìn)行更改，從而激活全身免疫反應(yīng)，可促使客觀緩解率顯著提高，一定程度上降低復(fù)發(fā)率[14-15]。

然而，本研究選取樣本量有限，未能深入分析TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療效果，下次研究可增加研究對象和時間，擴(kuò)大樣本量，深入分析不同藥物對HCC患者治療效果及其安全性所產(chǎn)生的影響，探究臨床可應(yīng)用的更為科學(xué)的治療方案。綜上所述，針對中晚期肝細(xì)胞癌患者，采用TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，這對于ORR、DcR均顯著提升有積極意義，可促使復(fù)發(fā)率明顯下降，值得臨床應(yīng)用。