真武湯聯合常規西藥治療慢性心力衰竭臨床研究*

王洪興,韓麗華,張會超,袁彬,王明晶

1.河南省中醫院,河南中醫藥大學第二附屬醫院,河南 鄭州 450002; 2.南陽張仲景醫院,河南 南陽 473004

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是常見的心血管疾病。當患者出現CHF時會產生一系列的級聯反應,其中腎素-血管緊張素-醛固酮(renin angiotensin aldosterone system,RAAS)系統激活產生的血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ),可將核轉錄因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)和其介導的細胞凋亡等予以激活,導致炎性因子過度表達而造成炎癥反應,故在對CHF患者治療的過程中,對此類級聯反應的調控具有十分重要的意義[1]。CHF屬中醫學“心悸”“胸痹”等范疇,主要是由于腎陽虛衰、元氣不足、心血痹阻,水飲內停所致[2]。真武湯具有溫陽補腎、化氣行水、益氣健脾等功效,近年來被逐漸應用于CHF的治療中。周云等[3]研究發現,真武湯治療CHF的作用機制與RAAS系統有密切關系,但臨床有關此類的研究報道較少。故本研究將從RAAS/NF-κB/炎癥因子級聯反應探討真武湯治療CHF的臨床療效及作用機制,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年4月至2022年5月河南省中醫院收治的90例CHF患者,按照隨機數字表法分為對照組和觀察組,每組各45例。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組慢性心力衰竭患者一般資料比較 例

1.2 病例納入標準(1)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]中CHF的西醫診斷標準;(2)符合《中醫診斷學》[5]和《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》[6]中“心悸”和“陽虛水泛型”的中醫證候診斷標準;(3)研究通過本院倫理委員會審查并實施,且家屬知情并簽署同意書。

1.3 病例排除標準(1)精神或智力失常;(2)對本次試驗使用的藥物存在過敏現象;(3)哺乳期或妊娠期婦女。

1.4 治療方法對照組給予常規西藥治療:厄貝沙坦片(揚子江藥業集團江蘇紫龍藥業有限公司,批號:國藥準字H20100164),每日1次,每次75 mg,口服;螺內酯(江蘇正大豐海制藥有限公司,批號:國藥準字H32020077),每日1次,每次20 mg,口服;比索洛爾片(成都苑東生物制藥股份有限公司,批號:國藥準字H20083007),每日1次,每次2.5 mg,口服;呋塞米片(河北金磚藥業有限公司,批號:國藥準字H13020898),每日1次,每次20 mg,口服,依據患者實際水腫情況對劑量予以改變,必要時6～8 h后可追加20 mg,直至出現滿意利尿效果。

觀察組在對照組治療的基礎上加用真武湯,具體藥物組成:茯苓、白芍、生姜、附子各9 g,白術6 g。每日1劑,加入溫水進行煎煮,取汁400 mL,于早晚各服用200 mL。兩組患者均連續服用1個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫證候積分依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]對兩組患者治療前后中醫證候積分進行評估,主要包括喘急、心悸、畏寒肢冷、四肢浮腫、舌黯淡,每項目計0～6分,分數越高則提示癥狀越嚴重。

1.5.2 心功能指標應用彩色多普勒超聲診斷儀(型號:DW-PF520,濟南泰醫生物技術有限公司)測定兩組患者治療前后心功能指標[左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室收縮末期內徑(left ventricular end systolic diameter,LVESD)、左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)]。

1.5.3 血管內皮功能采用放射免疫分析儀(型號:ACCESS 2,貝克曼庫爾特公司)分別檢測兩組患者治療前后血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血管內皮素-1(Endothelin-1,ET-1)水平。

1.5.4 血流動力學指標采集兩組患者治療前后5 mL空腹靜脈血,3 000 r·min-1,離心10～15 min后取上清液,然后通過酶聯免疫吸附實驗對其醛固酮(aldosterone,ALD)、N端腦鈉肽前體(nterminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、NF-κB、AngⅡ。

1.5.5 炎性因子水平檢測兩組患者治療前后腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細胞介素-10(interleukin-10)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平。

2 結果

2.1 兩組慢性心力衰竭患者治療前后中醫證候積分比較兩組患者治療后中醫證候積分低于本組治療前,且治療后觀察組低于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組慢性心力衰竭患者治療前后中醫證候積分比較 分)

2.2 兩組慢性心力衰竭患者治療前后心功能指標比較兩組患者治療后LVEF高于本組治療前,LVESD、LVEDD低于本組治療前,且治療后組間比較,差異具有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組慢性心力衰竭患者治療前后心功能指標比較

2.3 兩組慢性心力衰竭患者治療前后VEGF、ET-1 水平比較兩組患者治療后VEGF高于本組治療前,ET-1低于本組治療前,且治療后組間比較,差異具有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組慢性心力衰竭患者治療前后VEGF、ET-1水平比較

2.4 兩組慢性心力衰竭患者治療前后AngⅡ、ALD、NT-proBNP、NF-κB水平比較兩組患者治療后AngⅡ、ALD、NT-proBNP、NF-κB水平低于本組治療前,且治療后觀察組低于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組慢性心力衰竭患者治療前后AngⅡ、ALD、NT-proBNP、NF-κB水平比較

2.5 兩組慢性心力衰竭患者治療前后炎性因子水平比較兩組患者治療后IL-6、IL-10、TNF-α、hs-CRP水平低于本組治療前,且治療后觀察組低于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05),見表6。

表6 兩組慢性心力衰竭患者治療前后炎性因子水平比較

3 討論

CHF屬中醫學“心悸”“怔忡”“喘證”等范疇,基本病機主要是由于先天稟賦不足或臟腑功能虛衰、憂思勞倦、加之六淫外邪侵襲引發腎陽虛衰、心血痹阻、水飲瘀血所致[8]。腎主水,腎陽充沛可促進機體的水液代謝,對陽虛水泛型CHF,應以溫陽補腎、化氣行水為主要治療原則[9-10]。真武湯出自《傷寒論》,方中的茯苓具有寧心健脾、利水滲濕的功效;白芍可養血斂陰、活血利水;生姜具有解表散寒的功效;附子可補火助陽、散寒止痛;白術能補氣健脾、燥濕利水。諸藥合用。共奏溫陽利水、補益心腎之功效,在改善CHF患者臨床癥狀,提高療效方面具有積極意義[11-13]。

本研究結果顯示,與對照組比較,治療后觀察組LVEF水平升高,LVESD、LVEDD降低,提示真武湯治療CHF,在改善患者心功能指標方面具有積極意義。現代藥理學研究顯示[14-15],附子中的烏頭堿能有效增加冠狀動脈血流量,增強心肌收縮力;生姜則具有良好的抗氧化功能,有利于促進心腦血管系統的改善;茯苓中所含有的人參皂苷可緩解心肌缺血狀態,有效改善CHF患者的心功能指標。此外,真武湯能使CHF患者心肌血管張力得到有效提高,進而增加心肌供血,促進心肌微小血管的生成,提高VEGF的表達水平[16-17]。故本研究中,與對照組比較,觀察組治療后VEGF水平較高,ET-1水平較低,與上述研究結論一致。

血流動力學異常是引發CHF的病理基礎,當機體出現心肌缺血時會導致發生一系列的級聯反應[18]。其中RAAS系統被過度激活所產生的Ang Ⅱ又可將NF-κB通路激活,從而誘導NT-proBNP基因啟動,造成心肌細胞肥大,最終引發心室重塑[19-20]。ALD是由腎上腺皮質球狀帶分泌和合成的類固醇激素,其分泌受RAAS系統的調節,能促進腎臟對鈉離子的吸收,其表達水平過高是導致心肌肥厚的重要危險因素[21]。本研究結果顯示,與對照組比較,觀察組AngⅡ、ALD、NT-proBNP、NF-κB水平較低,究其原因可能是因為真武湯中茯苓所含有的茯苓素,其化學結構和ALD具有一定的相似之處,能與腎小管細胞上的ALD受體進行結合,從而能起到ALD拮抗劑的作用[22-23]。同時真武湯可對NF-κB表達水平起到抑制作用,降低AngⅡ水平,進而對CHF患者NF-κB通路的激活起到阻礙作用,造成NT-proBNP基因處于失活狀態,使CHF患者病情的發展得到有效控制[24-25]。

除此之外,RAAS系統可激活NF-κB通路并誘導TNF-α、IL-6等炎性因子的過度表達形成炎癥反應,而該通路被激活會后又會進一步加強上述細胞因子基因的轉錄,從而再次將NF-κB激活,誘導其他炎性因子的表達[26-27]。當TNF-α、IL-6等炎性因子被激活后則對心肌細胞的凋亡具有一定的促進作用,能抑制心肌收縮力,進而導致心肌血運重建[28]。茯苓中的茯苓多糖具有良好的抗炎作用,而白芍則可通過對機體微循環的調節,在降低機體炎性因子水平方面具有積極意義[29-30]。

綜上所述,真武湯聯合常規西藥治療CHF,可緩解患者的臨床癥狀,改善血管內皮功能和心功能指標,減輕機體炎癥反應,其作用機制可能與RAAS/NF-κB/炎性因子級聯反應有關。