非肌層浸潤性膀胱癌術后藥物灌注治療的研究進展

楊海宏?尚攀峰?劉建兵

【摘要】 膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤，嚴重影響了人們的健康和生活。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術是非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的主要治療手段，而術后易復發(fā)是治療的一大難點。為預防腫瘤復發(fā)，臨床醫(yī)師往往于術后予患者膀胱灌注治療。本文對傳統(tǒng)膀胱灌注與新型藥物和相關治療方案進行介紹和總結，期望為NMIBC的臨床治療提供有價值的參考。

【關鍵詞】 非肌層浸潤性膀胱癌；膀胱灌注；免疫治療

Research progress in intravesical instillation for non-muscle invasive bladder cancer Yang Haihong， Shang Panfeng， Liu Jianbing. Department of Urology， the Second Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730030， China

Corresponding author， Shang Panfeng， E-mail： shangpf@lzu.edu.cn

【Abstract】 Bladder cancer is the most common malignant tumor of the urinary system， which seriously affects patients’ health and life. Transurethral resection of bladder tumor is the main treatment for non-muscle invasive bladder cancer （NMIBC）， whereas high recurrence rate after surgery remains the main challenge. To prevent tumor recurrence， intravesical instillation is often performed postoperatively by clinicians. In this article， traditional intravesical instillation， new drugs and therapeutic regimens were illustrated and summarized， aiming to provide valuable reference for clinical treatment of NMIBC.

【Key words】 Non-muscle invasive bladder cancer； Intravesical instillation； Immunotherapy

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤。調(diào)查顯示，2020年全球約有57.3萬新發(fā)病例和21.3萬死亡病例，居所有惡性腫瘤新發(fā)病例第10位，其中男性的發(fā)病率和病死率分別為9.5/10萬和3.3/10萬，約為女性的4倍［1］。約70%的患者在初次診斷時為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT） 是其主要治療手段，但術后腫瘤復發(fā)率較高，在首次TURBT后，5年復發(fā)率為25.9%～55.4%，進展率為2.4%～18.9%［2］。NMIBC術后復發(fā)率較高的主要原因包括腫瘤本身的生物學特點、多發(fā)或手術切除范圍不足致腫瘤殘留、膀胱內(nèi)腫瘤細胞種植轉(zhuǎn)移等［3］。臨床上常予TURBT術后患者膀胱灌注治療以預防復發(fā)，與單獨TURBT相比，膀胱灌注治療可以降低NMIBC患者術后膀胱腫瘤復發(fā)風險［4-6］。傳統(tǒng)的膀胱灌注包括膀胱灌注化學治療（化療）和膀胱灌注免疫治療，而針對膀胱灌注治療后復發(fā)的高危NMIBC患者相關方案如新型膀胱灌注藥物、聯(lián)合治療等也顯示出良好的治療效果。

一、傳統(tǒng)膀胱灌注方案

根據(jù)NMIBC患者腫瘤的數(shù)目、大小、病理分期、組織學分級以及是否有原位癌可以將NMIBC分為低危、中危、高危和極高危4種。危險度越高表示腫瘤復發(fā)和進展的風險越高，相應的治療方式也大不相同。根據(jù)歐洲泌尿外科協(xié)會（EAU）指南推薦；對于低危NMIBC患者和術后1年以上出現(xiàn)小乳頭狀復發(fā)的患者建議即刻膀胱灌注化療；中危患者應接受 1 年的全劑量卡介苗（BCG）膀胱灌注免疫治療或最多 1 年的灌注化療；對于高危腫瘤的患者建議進行 1～3 年的全劑量BCG膀胱灌注；對于腫瘤進展風險極高的患者，應考慮盡早實施根治性膀胱切除術［7］。

膀胱灌注化療是TURBT后常見的輔助治療，通過在膀胱內(nèi)直接對腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷作用，常用的藥物包括絲裂霉素、吉西他濱、表柔比星、吡柔比星、羥喜樹堿等，與單獨TURBT相比，術后即刻膀胱灌注化療可降低腫瘤復發(fā)風險。然而，由于膀胱尿路上皮表面存在由傘狀細胞、緊密連接和斑塊組成的膀胱通透性屏障（BPB），以及尿液對藥物的沖刷和稀釋，導致藥物無法很好地發(fā)揮對腫瘤細胞的殺傷作用，目前傳統(tǒng)的膀胱灌注化療還存在如藥物滲透性低、停留時間短、作用不可持續(xù)等問題，影響了膀胱灌注化療的效果［8］。

膀胱灌注免疫治療通過誘導體內(nèi)免疫反應殺傷腫瘤細胞，降低腫瘤復發(fā)的風險，BCG是中高危NMIBC患者的首選藥物。一項對接受BCG治療的NMIBC患者評估，中位隨訪時間為47.8個月，患者在1、3、5年的高級別無復發(fā)生存率（RFR）分別為81%、76%、74%，無進展生存率分別為97%、93%、92%，BCG灌注治療顯示出良好效果［9］。患者在大多數(shù)情況下難以從 BCG 治療中獲益，稱為BCG無應答。BCG無應答包括：治療完成后12 個月內(nèi)出現(xiàn)伴或不伴Ta/T1的持續(xù)性或復發(fā)性的原位癌（CIS）；治療完成后6個月內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)性高級別 Ta/T1和誘導灌注后第一次評估時出現(xiàn)高級別T1期疾?。?0］。對于BCG無應答、BCG治療后復發(fā)的患者，標準的一線治療方案是根治性膀胱切除術［7］。但由于圍術期風險較高，患者90 d的病死率為3.0%～6.9%，許多患者不愿意或無法進行該手術［11］。因此對于希望保留膀胱或不適合手術的患者，需要更多非手術的治療方案選擇。

二、新型膀胱灌注藥物

1. Nadofaragene firadenovec

Nadofaragene firadenovec（NF，也稱為rAd-IFN-α/Syn3）是一種非復制型重組腺病毒基因載體，由rAd-IFN-α和Syn3組成，rAd-IFN-α是一種可將人IFN-α2b基因的拷貝傳遞至尿路上皮細胞的載體，Syn3是一種可增強尿路上皮的病毒轉(zhuǎn)導的聚酰胺表面活性劑。IFN-α能夠有效地阻止腫瘤細胞生長，并對BCG無應答的NMIBC患者顯示出良好的療效［12］。Dinney等（2013年）進行的Ⅰ期臨床試驗結果表明，NF在BCG 治療后復發(fā)的NMIBC患者中安全性較好。隨后進行的針對43例BCG無應答的高級別NMIBC患者的Ⅱ期臨床試驗中，40 例患者接受了NF膀胱灌注治療（低劑量組n=21；高劑量組n=19），結果顯示14例患者（35%）在治療12個月時無高級別腫瘤的復發(fā)，2種劑量的12個月高級別RFR相當，最常見的治療相關不良反應包括尿急（40%）、排尿困難（40%）、乏力（32.5%）、尿頻（28%）以及血尿和夜尿增多（25%），未見4級或5級不良反應，患者耐受性良好［13］。在美國開展的多中心Ⅲ期臨床試驗（NCT02773849）納入151例BCG無應答的高危NMIBC患者，根據(jù)病理結果分為CIS組（103例）和Ta/T1組（48例）［14］。最終結果顯示，所有患者的3個月完全緩解（CR）率為59.6%，其中CIS組為53.4%，Ta/T1組為72.9%，達到了該研究的主要終點。1年的高級別RFR為30.5%，其中CIS組為24.3%，Ta/T1組為43.8%。有40例（26%）患者接受了根治性膀胱切除術，所有患者的2年無膀胱切除術生存率為64.5%，并且不同隊列之間結果相似。所有患者的2年總生存率為91.9%。有8例（5%）患者進展為肌層浸潤性膀胱癌（CIS組5例，Ta/T1組3例）。110例（70%）患者發(fā)生了與藥物相關的1級或2級不良反應，包括灌注期間尿管周圍分泌物（25%）、乏力（20%）、膀胱痙攣（15%）、尿急（14%）、寒戰(zhàn)（12%）、排尿困難（11%）、發(fā)熱（10%），且大多數(shù)為短暫性，僅6例（4%）患者出現(xiàn)與研究藥物相關的3級不良反應（尿急2例，膀胱痙攣、尿失禁、暈厥、高血壓各1例），未見4級或5級不良反應。2022年12月，NF在美國獲得了首次全球批準，用于治療CIS伴或不伴乳頭狀瘤的BCG 無應答高危NMIBC［15］。NF膀胱灌注治療對 BCG無應答的高危NMIBC患者有效，可以改善患者的預后，患者耐受性好，且有可能阻止疾病的進展，可作為BCG無應答的高危NMIBC患者的新選擇。

2. N-803

N-803是IL-15超激動劑復合物，由與IL-15 受體α/IgG1 Fc融合蛋白結合的IL-15突變體（IL-15N72D）組成，其可模擬IL-15的正常作用機制并增加CD122/CD132受體復合物的生物活性和激動作用，從而促進自然殺傷（NK）細胞的增殖和CD8+T淋巴細胞的激活來產(chǎn)生抗腫瘤作用［16］。2022年7月28日美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）接受審查N-803的生物制劑的許可申請（用于治療BCG無應答的高危NMIBC患者），該許可基于一系列研究性治療研究的積極結果，其中包括正在進行的QUILT 3.032試驗，這是一項Ⅱ/Ⅲ期、開放標簽、單臂、多中心研究試驗（NCT03022825），在160例BCG無應答的NMIBC患者中研究膀胱灌注N-803+BCG治療的有效性［17］?；颊邔⒔邮苓B續(xù)6周、每周1次的N-803+BCG或N-803誘導灌注。在第一次疾病評估后，符合條件的患者將在第3個月接受連續(xù)3周或6周的第2個療程，且繼續(xù)在第6、9、12和18個月的第3個療程接受維持治療，并可選擇在第24、30和36個月的第4個療程接受維持治療，整項研究的持續(xù)時間為60個月?，F(xiàn)階段研究顯示，與FDA批準的其他替代藥物（如戊柔比星和帕博利珠單抗）相比，N-803+BCG的CR和中位緩解時間有所提高，3個月的CR率為 72%，12個月的CR率為58.6%。在中位隨訪20.4 個月時，CR的中位持續(xù)時間為19.9個月。在安全性方面，與治療相關的不良反應包括排尿困難（22%）、尿頻（19%）、血尿（18%）、乏力（16%）和尿急（12%），未見與治療相關的4～5級不良反應。在2年的隨訪中，超過90%的患者避免了根治性膀胱切除術。總體而言，該治療組合具有良好的耐受性，可為BCG無應答的高危NMIBC患者提供更多的治療選擇。

3. Oportuzumab monatox

Oportuzumab monatox是由上皮細胞黏附分子（EpCAM）特異性抗體片段與銅綠假單胞菌外毒素組成的一種重組融合蛋白，可阻斷蛋白質(zhì)合成以介導腫瘤細胞病死［18］?；谝豁?34例參與者參加的Ⅲ期臨床試驗結果，2021年2月FDA接受并優(yōu)先審查Oportuzumab monatox的生物制劑許可申請［19］。研究期間，患者接受Oportuzumab monatox （30 mg） 膀胱灌注治療，前6周予每周2次，然后在第7～12周予每周1次。在12周的誘導灌注后，每周1次維持灌注直至第104周。在93例CIS患者中，40%的患者在3個月時獲得CR，中位緩解持續(xù)時間為9.4個月，12個月的CR率為17%。僅52%的患者出現(xiàn)與治療相關的不良反應，大多數(shù)為1～2級，包括排尿困難（14%）、血尿（13%）和尿路感染（12%）。研究報道了3例共4起與治療相關的嚴重不良反應，包括4級膽汁淤積性肝炎、5級腎衰竭、3級急性腎損傷和2級發(fā)熱。僅3%患者因不良反應停止治療。而由于提供的數(shù)據(jù)無法支持該藥物的有效性和安全性，2021年8月FDA拒絕了Oportuzumab monatox用于治療BCG無應答的NMIBC的生物制劑許可申請，并要求其提供更多的臨床和統(tǒng)計數(shù)據(jù)，以便將來可能批準該藥物用于BCG無應答的NMIBC患者。該藥物的后續(xù)試驗正在進行中，以進一步研究其有效性和安全性。

三、膀胱灌注聯(lián)合治療

1. 序貫膀胱灌注

吉西他濱和多西他賽（Gem/Doce）是最有潛力的膀胱灌注挽救方案之一，1年和2年的無病生存率（DFR）分別為42%～54%和27%～37%，患者

耐受性良好［20-21］。Daniels等［22］的一項研究納入59例有NMIBC復發(fā)史的患者，先進行每周1次共6次的Gem/Doce誘導灌注治療，在首次膀胱鏡檢查時共41例（69.5%）患者未出現(xiàn)疾病復發(fā)并接受了后續(xù)的維持治療，中位隨訪時間為24個月，患者的1年DFR為49%、2年DFR為24%。在符合維持灌注條件的41例患者中，24例納入觀察組（僅接受臨床監(jiān)測），17例納入治療組（接受每月1次維持灌注）。結果顯示，觀察組和治療組患者的1年DFR分別為42%和81%，2年的DFR分別為32%和59%，Kaplan-Meier分析顯示治療組患者的 DFR高于觀察組。Steinberg等［23］的一項多中心回顧性研究納入既往有BCG治療史和NMIBC復發(fā)史的276例患者，結果顯示1年RFR和高級別RFR分別為60%和65%，2年RFR和高級別RFR分別為46%和52%。有43例（15.6%）行根治性膀胱切除術治療（誘導期后的中位時間11.3個月），其中有11例（4.0%）經(jīng)術后病理證實進展為肌層浸潤性膀胱癌。Gem/Doce 方案的不良反應大多較輕，主要包括尿頻、尿急、排尿困難等尿路刺激癥狀，患者的耐受性良好。Gem/Doce聯(lián)合灌注方案顯示出了較好的抗腫瘤作用，能夠提高患者的無病生存期，有望在今后成為NMIBC患者灌注治療的新選擇，但尚需要更多前瞻性的研究進一步驗證。此外，絲裂霉素C聯(lián)合吉西他濱或BCG等藥物序貫膀胱灌注治療方案也顯示出了良好的腫瘤控制效果，相關的臨床試驗正在進行中［24］。

2. 膀胱灌注聯(lián)合免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑（ICI）已被證明可用于治療包括膀胱癌的多種晚期癌癥［25］。免疫檢查點程序性死亡受體-1及其配體（PD-1/PD-L1）是膀胱癌免疫治療的重要靶點，PD-L1在NMIBC患者中的表達水平低于肌層浸潤性膀胱癌患者，而BCG 治療后可提高患者的PD-L1表達水平，從而為BCG與ICI聯(lián)合治療提供了依據(jù)［26］。Alanee等［27］首次報道了BCG聯(lián)合帕博利珠單抗治療高級別NMIBC患者，所有患者至少有2個療程的膀胱灌注治療失?。ㄆ渲幸粋€療程含有BCG），結果顯示聯(lián)合治療的總反應率為67%，安全性可接受。Ⅱ期臨床試驗KEYNOTE-057（NCT02625961）的結果顯示，帕博利珠單抗單藥治療在BCG無應答的高危NMIBC患者中已經(jīng)表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤作用和可接受的安全性［28］。研究納入96例未接受過帕博利珠單抗治療BCG無應答的NIMBC患者，中位隨訪時間36.4個月。結果顯示，39例患者（40.6%）在3個月時達到了CR，其中46%的患者持續(xù)完全緩解時間≥12個月，無患者出現(xiàn)肌層浸潤性或遠處轉(zhuǎn)移。基于該研究結果，帕博利珠單抗于2020年1月8日獲得FDA批準用于治療BCG無應答的高危NMIBC患者。KEYNOTE-676（NCT03711032）是一項開放標簽、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗，納入550例已接受充分BCG誘導治療的高危NMIBC患者并進行隨機分組，分別接受帕博利珠單抗+BCG和BCG單藥治療，主要終點是CIS患者的CR率，定義為通過尿液細胞學、活檢、放射學評估和膀胱鏡評估確定不存在高風險NMIBC，以此評估帕博利珠單抗+BCG治療高危NMIBC患者的療效，該研究預計于2024年底完成［29］。

另外，靜脈輸注PD-1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合鉑類化療在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的治療中也獲得了有意義的結果，IMvigor130試驗發(fā)現(xiàn)與安慰劑加鉑類化療相比，阿替利珠單抗聯(lián)合鉑類化療可延長患者的無進展生存期［30］。阿替利珠單抗與BCG聯(lián)合治療BCG失敗的高危NMIBC正在研究中，2016年6月開始的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗（NCT02792192），對24例BCG無反應或BCG復發(fā)的高危NMIBC患者使用每周1次BCG膀胱灌注聯(lián)合靜脈輸注含1 200 mg阿替利珠單抗每3周1次，共12周的治療，來評估該方案的效果，目前結果尚未公布［31］。ALBAN 研究是一項Ⅲ期開放標簽、隨機臨床試驗，正在法國進行，預計招募516 例患者，旨在評估阿替利珠單抗加1年BCG膀胱灌注治療對BCG初治高危NMIBC患者的療效，結果要到2028年才能獲得（NCT03799835）。雖然根據(jù)目前獲得的數(shù)據(jù)，阿替利珠單抗很有希望在高危NMIBC患者中應用，但它還需要數(shù)年的時間才能在臨床常規(guī)使用。

四、總結與展望

膀胱灌注治療是NMIBC患者術后降低腫瘤復發(fā)的有效治療措施，包括化療藥物和免疫制劑，而對于BCG治療后復發(fā)的高危NMIBC，許多患者無法進行或者拒絕根治性膀胱切除術，因此需要探索更多的替代治療方法。一些新型膀胱灌注藥物、聯(lián)合治療等方法顯示出了非常有希望的結果，隨著相關臨床試驗的進行，越來越多的藥物和治療方式能夠成為NMIBC患者的治療選擇，從而進一步提高患者的生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2023-03-28）

（本文編輯：林燕薇）