房水炎性因子在糖尿病性黃斑水腫發病機制中的研究進展

牛歡 叢晨陽

1威海市中心醫院眼科，威海 264400；2山東中醫藥大學附屬眼科醫院，濟南 250002

糖尿病性視網膜病變（DR）是導致糖尿病患者視力下降的重要原因［1］。在全球范圍內，20～79歲的糖尿病患者中，有6.8%的患者可出現糖尿病性黃斑水腫（DME）［2］。隨著我國糖尿病患病人數的逐年增加，DME必將給糖尿病患者造成嚴重的視力損害和沉重的經濟負擔。DME的發病機制復雜，主要是由于血視網膜屏障被破壞，血管通透性增加，體液和血清大分子在細胞間隙積聚，導致了視網膜水腫和黃斑功能障礙［3］。研究發現，DME是由炎癥因子和血管內皮生長因子（VEGF）介導的，兩者的作用是相互關聯的。玻璃體內注射抗VEGF藥物已經成為治療晚期DR的常用療法［4］。大量抗VEGF治療DME的臨床試驗證明眼內注射抗VEGF藥物比激光治療在保存和改善DME患者視力方面有較好的效果。然而，大約50%的DME患者接受抗VEGF治療無明顯效果［5］。由此說明，在DME的發病機制中，其他分子和機制可能獨立或與VEGF聯合作用，其中炎性因子是最重要的參與者之一。炎癥在DME的發病機制中起著至關重要的作用，涉及多種趨化因子、細胞因子和生長因子［4-6］。大部分分泌到玻璃體的蛋白質彌散到房水中，因此，房水中某一蛋白的濃度可以反映其在玻璃體和視網膜中的水平。房水中炎性因子的水平與DME的嚴重程度密切相關［6］。本文就房水中炎性因子在DME發病機制中的作用進行綜述。

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

TNF-α是最重要的促炎因子之一，由外周組織和脂肪細胞等多核巨細胞產生的介質，與免疫介導、心血管和腫瘤疾病有關。它與胰島素抵抗、糖尿病和糖尿病的進展有關［7］。TNF-α發揮多種生物學作用，包括黏附分子的上調、增殖、分化和細胞凋亡，被認為與DR和眼內炎癥的發病機制等密切相關。TNF-α增加白細胞對視網膜內皮細胞的黏附并且增加血-視網膜屏障的通透性，加速DME的發生發展，其機制可能是核因子ΚB上調了TNF-α的表達，上調的TNF-α導致細胞間黏附分子-1介導的內皮細胞黏附和內皮功能障礙。既往研究指出，TNF-α能促使視網膜組織血管內皮細胞產生功能紊亂現象，并且誘導其凋亡［8］。Hassan和他的團隊在2017年通過鏈霉菌素誘導的糖尿病大鼠模型研究了Kir4.1通道的表達，研究發現，TNF-α水平升高會損傷Kir4.1通道，導致視網膜Müller細胞功能障礙［9］。薈萃分析結果證明，TNF-α是診斷DR的候選生物標志物［10］。

單核細胞趨化蛋白（MCP）-1

MCP-1由76個氨基酸組成，其中4個是半胱氨酸殘基，是由平滑肌細胞、內皮細胞、巨噬細胞、單核細胞等產生的趨化因子，其可與受體CCR2結合生成G蛋白并激活磷脂肌醇-3及磷脂酶C，促使細胞內鈣離子增加，并在機體信號轉導中起重要作用［11］。MCP-1是CC趨化因子家族的成員，不僅參與機體炎性反應且可以促進病理性新生血管增生及發育，在糖尿病相關的視網膜炎癥中發揮重要作用［12］。慢性高血糖和細胞損傷刺激視網膜色素上皮細胞、內皮細胞和Müller膠質細胞分泌MCP-1。MCP-1主要參與代謝紊亂、糖尿病和炎癥的調節。玻璃體內MCP-1水平可與視網膜損傷程度相關，并可作為DR的有效生物標志物［13］，MCP-1的上調和多態性與糖尿病患者的DR有關［14］。

轉化生長因子-β（TGF-β）

TGF-β是轉化因子家族的一員，具有免疫調節活性，促進血管生成和軟骨形成［15］。TGF-β在細胞內作為前體蛋白產生，在分泌前經過修飾。C端蛋白區域從N端部分的分裂是該蛋白常見的胞內修飾之一。C端是不活躍的，沒有任何生物活性，而N端部分是TGF-β的一種活性形式。這種活性形式是促凋亡細胞外基質蛋白，參與細胞生長、發育、修復、宿主免疫、炎癥、軟骨和細胞-膠原相互作用中的內皮骨形成。TGF-β廣泛表達，具有復雜的多因子活性［16］。Khuu等［17］的研究表明TGF-β水平的顯著升高與增殖性糖尿病性視網膜病變（PDR）的進展有關。

白細胞介素（IL）

1.IL-6

IL-6是一種源于淋巴細胞、非淋巴細胞、單核-巨噬細胞的多功能細胞因子，其在宿主抵抗感染和組織損傷等環境應激方面起著關鍵作用［18］。IL-6由單核細胞、巨噬細胞和小膠質細胞在刺激Toll樣受體（TLRs）后迅速產生，TLRs能夠識別不同的病原體相關分子模式和危險相關分子模式，如來自氧化應激的分子模式［19］。IL-6信號通路參與內皮細胞功能障礙和血管炎癥，在DR等炎性眼病的發病機制中發揮重要作用［20-21］。眼內IL-6水平與多種視網膜病變中黃斑水腫的嚴重程度相關，包括DR、DME、視網膜靜脈阻塞和葡萄膜炎［22］。一些證據表明，通過直接或間接影響血管內皮細胞，IL-6是VEGF介導的炎癥性血管滲漏的重要中介［23］。IL-6的水平升高，可能直接導致血-視網膜屏障的通透性增加，最終導致DME。研究表明，DME患者隨機接受0.5或2.0 mg雷珠單抗治療并收集房水樣本，房水中IL-6水平在基線時升高的患者與那些房水中IL-6水平最初較低的患者相比，預后視力更差。這些數據表明，房水中IL-6濃度可能對預后有指導意義，可能是抗VEGF治療療效不佳的生物標志物［24］。

2.IL-8

IL-8是促炎趨化因子，是CXC趨化因子家族的成員，被認為是中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞的重要激活劑和化學引誘劑，也是新生血管生成的重要媒介［25］。IL-8被認為是慢性炎癥的主要參與者，它對黃斑穩態的破壞會導致視網膜厚度的變化進而導致嚴重的黃斑水腫。眼內缺氧誘導內皮細胞和膠質細胞合成IL-8，與缺血性視網膜疾病患者的新生血管相關。在晚期DR患者（例如DME患者）的眼內液中發現IL-8水平升高［26］。IL-8與DR引起的黃斑水腫嚴重程度呈正相關，表明IL-8在DME的發展中發揮著重要作用［27］。有報道稱，房水中IL-8濃度與玻璃體腔貝伐單抗低反應性相關［28］。

3.IL-1β

IL-1β是一種多功能促炎細胞因子，促進白細胞的募集和組胺的釋放，通常在應對感染、組織損傷或免疫挑戰時產生［29］。除了其強大的促炎能力，IL-1β也可誘導新生血管生成，IL-1β和VEGF在內皮細胞中表達相互上調，共同促進新生血管生成［30］。研究發現，DME患者眼內液中IL-1β水平增加［31］。IL-1β除了可導致血管滲漏外，還可導致血管退化和神經退行性病變，是DME治療和早期預防的突出靶點［32］。

干擾素誘導蛋白-10（IP-10）

IP-10是由γ干擾素誘導產生的CXC類趨化因子，可趨化Th1多種細胞并介導機體多種炎性反應。IP-10作為一種較差的中性粒細胞趨化劑和激活劑，可能發揮抑制炎性反應的功能。IP-10選擇性地吸引活化的T淋巴細胞，而T淋巴細胞是唯一表達趨化因子受體CXCR3的炎癥細胞，并介導糖尿病患者視網膜黃斑病變［33］。Dong等［34］發現IP-10的T等位基因是DR的保護因子，為評估DR的風險提供了遺傳證據，IP-10作為DR的保護生物標志物具有獨特的作用。這表明IP-10是一個很有前途的生物標志物，但可能不是決定DR進展的主要因素。他們的發現揭示了遺傳易感性，而IP-10也可能成為一個很有前途的治療靶點。

整合素

整合素是一種異源二聚體受體，包括存在于24種不同的受體中的非共價相互作用α（18種）與β的組合（8種）子單元。整合素家族是細胞黏附受體，介導細胞到細胞和細胞到細胞外基質的相互作用。它們參與各種生物活動，如細胞分化、黏附、形態、遷移、運動、侵襲、增殖和存活等，并與血管滲漏、炎癥、新生血管、炎癥和纖維化等各種病理過程相關［35］。整合素是通過兩個跨膜糖蛋白α和β亞基的非共價結合形成的。這些黏附分子介導了白細胞與血管內皮細胞的相互作用，并長期參與了糖尿病相關眼病的發病機制［36］。整合素異源二聚體被認為參與DME的病理生理過程，包括血管生成、炎癥和血管通透性的病理途徑［37］。抑制這些整合素的異源二聚體和涉及DME的相關細胞相互作用可能會改善這類臨床疾病。

小 結

DME是一個全球性的公共健康問題，造成了嚴重的健康損害和沉重的經濟負擔。目前，抗VEGF藥物是治療DME的重要療法，但單一抗VEGF治療存在局限性。類固醇藥物也是治療的重要方法，但是存在較多的并發癥。炎性因子相互影響共同構成復雜的細胞因子調控網絡。多種炎性因子的研究有助于揭示DME發病機制中的重要環節，為新型藥物的研發提供了更多的可能，為DME的早期防治及臨床診療提供新思路和新靶點。

作者貢獻聲明牛歡：起草文章，行政、技術或材料支持；叢晨陽：對文章的知識性內容作批評性審閱，獲取研究經費，指導