血清P-選擇素、D-二聚體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平與急性腦梗死患者認(rèn)知功能的關(guān)系

胡方方 石瑜 王廣軍 呂朋 劉旭

急性腦梗死是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)急癥，致殘率和死亡率極高，危害嚴(yán)重。據(jù)流行病學(xué)資料統(tǒng)計(jì)顯示[1]，我國(guó)急性腦梗死患病率約為109.7/10 萬(wàn)～217/10 萬(wàn)，致殘率和死亡率分別為50%以上和25%左右。急性腦梗死致殘的主要原因是神經(jīng)功能損傷，常伴有認(rèn)知功能障礙。有研究指出[2]，急性腦梗死患者的認(rèn)知功能改變受多種因素的影響，且與多種血清學(xué)指標(biāo)有密切關(guān)系，如神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）、神經(jīng)源性生長(zhǎng)因子等。另有研究顯示[3，4]，血清P-選擇素（P-selectin，Ps）、D-二聚體（D-dimer，D-D）水平在急性腦梗死患者中均異常升高，且與梗死灶大小、神經(jīng)功能缺損程度緊密相關(guān)，推測(cè)二者也與急性腦梗死患者的認(rèn)知功能緊密關(guān)聯(lián)。但目前關(guān)于血清Ps、D-D、NSE 水平與急性腦梗死患者認(rèn)知功能的關(guān)系尚未完全明確，本研究選取292 例急性腦梗死患者臨床資料進(jìn)行深入探討。

1 材料與方法

1.1 臨床資料經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，選取我院2019 年1 月～2022 年12 月收治的292 例急性腦梗死患者為研究對(duì)象，其中男164 例，女128 例，年齡46～80 歲，平均（67.88±6.79）歲，發(fā)病至入院時(shí)間1～8h，平均（2.65±0.33）h，大腦皮層梗死118例（單一梗死灶），額葉/顳葉/頂葉/丘腦梗死41例（“/”表示或，均為單一梗死灶），其他單一梗死灶61 例（主要是邊緣葉病變），≥2 個(gè)梗死灶72 例；其中左側(cè)半球病變144 例。文化程度：小學(xué)及以下58例、初中120 例、高中及以上114 例。合并癥：原發(fā)性高血壓128 例、2 型糖尿病104 例、高脂血癥76 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均確診為急性腦梗死[5]；②簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在意識(shí)障礙或精神障礙者；②中轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院者；③家屬或本人主動(dòng)放棄治療者；④伴有其他影響認(rèn)知功能的疾病者，如阿爾茨海默病等；⑤存在顱腦外傷史或手術(shù)史者；⑥存在其他影響血清Ps、D-D、NSE 水平的疾病者，如凝血功能障礙等。

1.2 方法血清Ps、D-D、NSE 水平檢測(cè)：292 例患者均于入院后開(kāi)始治療前快速抽取外周靜脈血，采用真空抗凝管收集待檢測(cè)血液標(biāo)本，輕輕搖晃均勻后送至檢驗(yàn)科，于2h 內(nèi)進(jìn)行檢驗(yàn)。采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司Allegra X-12 型臺(tái)式離心機(jī)離心10min，轉(zhuǎn)速3000r/min，取上清液，采用日本日立公司7170 型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清Ps、D-D、NSE水平，所用方法分別為雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法、乳膠凝集免疫散射比濁法、雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法，所用試劑盒均為上海生工生物有限公司產(chǎn)品。

認(rèn)知功能評(píng)估：所有受試者均于入院后開(kāi)始治療前采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查表（MMSE）對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行快速評(píng)價(jià)[6]，包括時(shí)間定向力、注意力及計(jì)算力、即刻記憶、地點(diǎn)定向力、延遲記憶、視空間和語(yǔ)言共7 個(gè)方面，共有30 個(gè)題目，回答正確為1 分，回答錯(cuò)誤或未回答記為0 分，總分為30 分，評(píng)分越高認(rèn)為受試者的認(rèn)知功能越佳。其中，18～23 分為輕度認(rèn)知功能障礙，10～17 分為中度認(rèn)知功能障礙，<9 分為重度認(rèn)知功能障礙。

1.3 觀察指標(biāo)①患者血清Ps、D-D、NSE 水平和認(rèn)知功能；②對(duì)比不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清Ps、D-D、NSE 水平和認(rèn)知功能，其中神經(jīng)功能缺損程度采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院量表（NIHSS）進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]，將NIHSS 評(píng)分為0～1 分者認(rèn)為無(wú)神經(jīng)功能缺損，評(píng)分為2～15 分、16～30 分、>30 分者分別記為輕度、中度、重度神經(jīng)功能缺損；③分析影響患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，將年齡、性別、發(fā)病至入院時(shí)間、合并原發(fā)性高血壓、合并2 型糖尿病、合并高脂血癥、急性腦梗死家族史、認(rèn)知功能障礙家族史、神經(jīng)功能缺損程度、大腦皮層梗死、額葉/顳葉/頂葉/丘腦梗死、≥2 個(gè)梗死灶、左側(cè)半球病變、腦梗死面積（≥2 個(gè)病灶者按照總梗死面積計(jì)算；大面積為>10cm2，中等面積為4～10cm2，小面積為<10cm2）、血清Ps 水平升高（>25ng/mL）、血清D-D 水平升高（>400μg/L）、血清NSE 水平升高（>12.5U/mL）等作為可能影響因素分別進(jìn)行單因素和多因素分析；④分析患者血清Ps、D-D、NSE 水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0 軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩樣本間對(duì)比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多樣本間對(duì)比采用ONEWAY ANOVA 檢驗(yàn)，其中的每2 個(gè)樣本對(duì)比采用SNK-q 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料需先進(jìn)行正態(tài)性轉(zhuǎn)化；以L(fǎng)ogistic 回歸分析探討影響急性腦梗死患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素；以Pearson相關(guān)性分析明確血清Ps、D-D、NSE 水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性，以P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清Ps、D-D、NSE 水平和認(rèn)知功能對(duì)比292 例患者血清Ps、D-D、NSE 水平分別為（93.45± 4.68）ng/mL、（861.25±102.44）μg/L、（39.85±3.69）U/mL，MMSE評(píng)分為（19.63±2.15）分。不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清Ps、D-D、NSE 水平和MMSE 評(píng)分對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中血清Ps、D-D、NSE 水平對(duì)比，重度>中度>輕度（P<0.05）；MMSE評(píng)分對(duì)比，輕度>中度>重度（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 不同神經(jīng)功能缺損程度患者血清Ps、D-D、NSE 水平和認(rèn)知功能對(duì)比

2.2 影響患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素分析292例患者中共有104 例（35.62%）發(fā)生認(rèn)知功能障礙（發(fā)生組），188 例未發(fā)生認(rèn)知功能障礙（未發(fā)生組）；發(fā)生者年齡>60 歲、發(fā)病至入院時(shí)間>3h、合并原發(fā)性高血壓、合并2 型糖尿病、合并高脂血癥、有認(rèn)知功能障礙家族史、重度與中度神經(jīng)功能缺損、大腦皮層梗死、額葉/顳葉/頂葉/丘腦梗死、≥2 個(gè)梗死灶、左側(cè)半球病變、大面積與中等面積腦梗死、血清Ps 水平升高、D-D 水平升高、NSE 水平升高者構(gòu)成比均明顯高于未發(fā)生者（P<0.05），且經(jīng)Logistic回歸分析證實(shí)均為急性腦梗死患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2、3。

表2 影響患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素分析[n（%）]

表3 Logistic 回歸分析

2.3 血清Ps、D-D、NSE 水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析血清Ps、D-D、NSE 水平與MMSE 評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.715、-0.757、-0.812，P均<0.05）。

3 討論

急性腦梗死的病理基礎(chǔ)是頸動(dòng)脈粥樣硬化病變和斑塊形成，尤其是不穩(wěn)定斑塊有高破裂出血風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致顱內(nèi)供血?jiǎng)用}血管栓塞，進(jìn)而影響局部供血，導(dǎo)致腦組織出現(xiàn)缺氧，引發(fā)局部組織變性壞死[8]。而壞死區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞凋亡可損傷機(jī)體的神經(jīng)功能，也是急性腦梗死患者多遺留有后遺癥的重要原因。有研究發(fā)現(xiàn)[9]，急性腦梗死患者常出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙，可嚴(yán)重影響患者的康復(fù)進(jìn)程和生活質(zhì)量，而目前人們對(duì)急性腦梗死患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的原因及防治研究尚淺，需進(jìn)一步探討有效的生化指標(biāo)評(píng)估認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度，并為其臨床治療研究提供參考。

本研究中，神經(jīng)功能缺損患者血清Ps、D-D、NSE 水平重度>中度>輕度，且神經(jīng)功能缺損患者M(jìn)MSE 評(píng)分重度<中度<輕度，可知在急性腦梗死患者中多存在認(rèn)知功能障礙，神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重，上述狀況越明顯。Ps 屬于一種細(xì)胞黏附分子，是血小板活化的重要特征，Ps 水平升高意味著血液的黏滯性增強(qiáng)，而流動(dòng)性減弱，并且還可促進(jìn)纖維蛋白原的生成，加快急性腦梗死的發(fā)展進(jìn)程，同時(shí)也可加重病情嚴(yán)重程度。研究顯示[10]，在急性腦梗死患者中血清Ps 水平越高，意味著血液的黏滯性越強(qiáng)，顱內(nèi)動(dòng)脈血管堵塞越嚴(yán)重，因而神經(jīng)功能缺損也越嚴(yán)重。D-D 屬于交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，其水平升高意味著纖溶活性增強(qiáng)，表明機(jī)體處于高凝狀態(tài)，而血小板聚集越嚴(yán)重，則急性腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，患者的病情也越嚴(yán)重[11]。NSE是人體能量代謝產(chǎn)生的一種重要的酶類(lèi)，主要參與糖酵解，多存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元中，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的水平最高，組織特異性極高[12]。當(dāng)發(fā)生急性腦梗死后，神經(jīng)元受損或壞死，可導(dǎo)致大量的NSE 釋放入血，使血清NSE 水平較高，且腦梗死病情越嚴(yán)重，神經(jīng)功能受損程度越嚴(yán)重[13]。由此可知，急性腦梗死患者血清Ps、D-D、NSE 水平均可異常升高，且均與病情密切相關(guān)。而患者的病情越嚴(yán)重，神經(jīng)元受損越嚴(yán)重，發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)越高，故推測(cè)血清Ps、D-D、NSE 水平升高均可增加急性腦梗死患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在本研究的危險(xiǎn)因素分析結(jié)果中也得到證實(shí)。在本研究進(jìn)一步的相關(guān)性分析結(jié)果中顯示，患者血清Ps、D-D、NSE 水平與MMSE 評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)，因此，需積極控制急性腦梗死患者的上述血清因子水平，以減輕認(rèn)知功能障礙程度。

本研究還發(fā)現(xiàn)，年齡>60 歲、發(fā)病至入院時(shí)間>3h、合并原發(fā)性高血壓、合并2 型糖尿病、合并高脂血癥、有認(rèn)知功能障礙家族史、重度與中度神經(jīng)功能缺損、大腦皮層梗死、額葉/顳葉/頂葉/丘腦梗死、≥2 個(gè)梗死灶、左側(cè)半球病變、大面積與中等面積腦梗死均是急性腦梗死患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析其原因?yàn)椋耗挲g>60 歲者機(jī)體素質(zhì)普遍較差，且神經(jīng)功能可出現(xiàn)衰退，影響認(rèn)知功能；發(fā)病至入院時(shí)間越長(zhǎng)，機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損越嚴(yán)重，患者的認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高；合并基礎(chǔ)疾病者高凝狀態(tài)糾正難度大，顱內(nèi)血管損傷嚴(yán)重，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高；認(rèn)知功能障礙的發(fā)生可能與遺傳因素有關(guān)；神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)越高，局部腦血管氧化應(yīng)激損傷越嚴(yán)重，認(rèn)知功能受損也越嚴(yán)重[14]；大腦皮層、調(diào)控語(yǔ)言中樞等部位均可影響認(rèn)知功能，若梗死可增加認(rèn)知功能的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而≥2 個(gè)梗死灶和左側(cè)半球病變等也可造成嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損和認(rèn)知功能障礙[15]；腦梗死面積越大，認(rèn)知功能結(jié)構(gòu)受損的風(fēng)險(xiǎn)越高，因而認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也越高。根據(jù)上述分析，提示針對(duì)急性腦梗死患者需積極控制上述因素，針對(duì)合并上述危險(xiǎn)因素者加強(qiáng)防控，積極改善其認(rèn)知功能水平。

綜上所述，急性腦梗死患者中認(rèn)知功能可出現(xiàn)一定損害，且神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，認(rèn)知功能異常情況也越嚴(yán)重。年齡>60 歲、發(fā)病至入院時(shí)間>3h、合并原發(fā)性高血壓、合并2 型糖尿病、合并高脂血癥、有認(rèn)知功能障礙家族史、重度與中度神經(jīng)功能缺損、大腦皮層梗死、額葉/顳葉/頂葉/丘腦梗死、≥2 個(gè)梗死灶、左側(cè)半球病變、大面積與中等面積腦梗死、血清Ps 水平升高、D-D 水平升高、NSE 水平升高均是急性腦梗死患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且血清Ps、D-D、NSE 水平與MMSE評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)，因此，需積極控制上述因素造成的危害，密切監(jiān)測(cè)血清Ps、D-D、NSE 水平變化，并將其控制在正常范圍內(nèi)以減輕對(duì)認(rèn)知功能的損害。