基于關聯規則和隱結構模型的《溫病條辨》用藥思想淺析?

鄒曉嵐,高芷銘,胡桂芳,鄒元君

(長春中醫藥大學,長春 130117)

溫病的病名、病因早在《黃帝內經》中就已被提及。《素問·生氣通天論篇》中提到“冬傷于寒,春必病溫”,吳鞠通《溫病條辨》原病篇記載“《六元正紀大論》曰:辰戌之歲,初之氣,民厲溫病;卯酉之歲,二之氣,厲大至,民善暴死;終之氣,其病溫。寅申之歲,初之氣,溫病乃起;丑未之歲,二之氣,溫厲大行,遠近咸若。子午之歲,五之氣,其病溫。巳亥之歲,終之氣,其病溫厲”[1]1,揭示了氣運與溫病發生的關系。吳鞠通為清代著名溫病學家,其代表作《溫病條辨》開三焦辨證理論之先河,強調邪氣傳變的臟腑定位,在完善辨證體系與指導臨床方面均有積極意義[2]。近年來對吳鞠通《溫病條辨》的探討多集中于理論基礎方向對其方藥信息的隱藏知識挖掘尚在不斷發展。方劑是集合中醫理、法、方、藥為一體的知識集約度高,信息量巨大的數據集合,而數據挖掘是從大量數據中抽取潛在的有用信息、模式和趨勢的過程[3],故通過數據挖掘方法對方藥信息進行分析具有良好的適用性。本文通過對《溫病條辨》上焦、中焦、下焦三卷中使用的方劑建立數據庫,并對其進行統計分析,以期總結相關配伍規律,探討吳鞠通治療溫病相關用藥思想,為臨床治療相關疾病提供思路。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究選取《溫病條辨》上焦、中焦、下焦三卷中所包含的條文及方藥。

1.2 數據處理

1.2.1 納入、排除標準

1.2.1.1 納入標準 條文中明確出現的有方劑名稱及具體藥物組成的方劑;同一方劑出現兩次及以上按一次計入。

1.2.1.2 排除標準 有方名,但無具體藥物組成的方劑;外用方,如水仙膏等;食療方,如牛乳飲等。

1.2.2 數據規范

本研究參照《中華人民共和國藥典》[4]2020版和全國高等中醫院校“十三五”規劃教材《中藥學》[5]對納入方藥的中藥名稱進行規范化處理,將中藥別名統一修改為規范名稱,如將元參統一規范為玄參,安南桂統一規范為肉桂,淡豆豉、香豆豉、香豉統一規范為淡豆豉,茯苓、茯苓塊統一規范為茯苓等。同一藥物炮制方法不同,但功效基本相似的視為同一種藥物進行規范,如姜汁規范為生姜;對藥物產地有描述但屬于同一藥物的使用其標準名,如將川椒,蜀椒統一規范為花椒。在對藥物性味描述時去除修飾詞,僅保留性味詞,如微寒,大寒統一為寒。

1.3 研究方法

本研究將方藥數據錄入Microsoft Excel 2019,建立《溫病條辨》方藥數據庫,對頻次、藥物類別、性味、歸經等進行分析。應用R語言,通過RStduio平臺采用Apriori算法進行關聯規則分析,設置最小支持度為5%,最小置信度為50%,得到常用藥組,并通過關聯網絡圖進行可視化展示。使用Lantern5.0軟件,采用LTM-EAST算法(雙步隱樹分析)對使用頻次≥10次的中藥進行模型學習及模型詮釋并結合專業知識進行綜合聚類。

2 結果

2.1 藥物使用頻次統計

《溫病條辨》上焦、中焦、下焦三卷共265條,內有方劑203首,嚴格按照納入排除標準篩選后,符合條件方劑198首,含中藥232味,出現頻次共1 320次,其中出現頻次≥30次的藥物共7味,分別為甘草(60次,4.55%),人參(41次,3.11%),茯苓(36次,2.73%)、白芍(34次,2.56%)、麥冬(33次,2.50%),半夏(32次,2.42%)、生地黃(30次,2.27%)(表1),7味藥物在三焦均有分布(表2)。

表1 出現頻次≥30次中藥統計表

表2 出現頻次≥30次中藥三焦分布統計表

2.2 藥物功效統計

全國高等中醫院校“十三五”規劃教材《中藥學》將中藥功效分為21類,將232味中藥進行功效分類和頻數統計,按照分類中藥出現頻次、頻率進行排序。其中前3位依次為補虛藥(301次,22.8%),清熱藥(286次,21.67%),利水滲濕藥(117次,8.86%),解表藥(111次,8.41%),化痰止咳平喘藥(91次,6.89%),累計出現頻率達68.63%(表3)。

表3 用藥分類統計

2.3 藥物屬性統計

中藥按藥性可分為寒、熱、溫、涼、平5類,將232味中藥按藥性進行統計。其中各藥性出現頻次共1 320次,前3位依次為寒性藥(536次,40.61%),溫性藥(435次,32.95%),平性藥(235次,17.80%),累計出現頻率達91.36%(圖1-1)。

圖1-1.藥性統計;圖1-2.藥味統計;圖1-3.藥物歸經統計

中藥按藥味可分為酸、苦、甘、辛、咸、淡、澀7類,每1味中藥可以有多個對應藥味,將232味中藥按藥味進行統計,其中各藥味出現頻次共2 092次,前3位依次為甘味(651次,31.12%),苦味(584次,27.92%),辛味(506次,24.19%),累計出現頻率83.23%(圖1-2)。

藥物歸經是通過藥物作用與臟腑經絡的緊密聯系說明藥物作用的定位,每1味中藥可歸屬多條經脈。將232味中藥按藥物歸經進行統計,其中各經出現頻次共3 802次,前3位依次為脾經(686次,18.04%),胃經(655次,17.23%),肺經(636次,16.73%),累計出現頻率達52.00%(圖1-3)。

2.4 關聯規則分析

關聯規則可以通過指定最小支持度和最小置信度來尋找合適的關聯規則,發現數據中存在的隱含規律[6]。滿足最小支持度和最小置信度,提升度>1則表明關聯規則是有效的[7]。本研究運用R(4.11)與RStduio平臺選用Apriori算法對198首處方進行關聯規則分析,設置支持度為5%,置信度為50%,共得到36個藥組,得到的所有藥組提升度均>1,為有效規則。其中二階關聯規則27個(表4),三階關聯規則9個(表5)。運用arules與arulesViz函數對關聯規則進行可視化,氣泡大小表示支持度,顏色深淺表示提升度,箭頭指向次數多的藥物為中心藥物(圖2)。

圖2 關聯規則可視化

表4 二階關聯規則

表5 三階關聯規則

2.5 隱結構分析

應用Lantern5.0軟件,對使用頻次≥10次的中藥進行隱結構分析,將使用頻次≥10次的43味中藥作為顯變量,分別記為X1,X2……X43。通過模型學習,共得到隱變量14個,分別記為Y0,Y1……Y13,每個隱變量均有兩個隱類,共計隱類28個(圖3)。采用貝葉斯信息準則(BIC)對模型進行評分,負分計量,分值絕對值越大模型效果越好,所得模型BIC評分-2 510.11。

圖3 隱結構模型

采用泛連分析對模型進行詮釋,累計覆蓋度選用95%,考慮每個隱變量Y與所有顯變量間的互信息,在反應所有側面的整體模型基礎上對14個隱變量進行綜合聚類,可聚為5類分別記為 Z1、Z2 ……Z5(表6)。

表6 隱結構綜合聚類分析

3 討論

溫病的發展過程漫長,明清時期逐步趨于成熟,明清以前,溫病多與傷寒相混淆,隨著溫病學派的逐步發展,溫病的治療也逐漸區別于傷寒。吳鞠通所著的《溫病條辨》是溫熱學派的代表著作之一,其所蘊含的用藥思想對溫病的診治具有重要的理論和實用價值。

3.1 用藥分析

通過對198首方劑的藥物頻數統計發現,使用頻次排名前7 位的中藥依次為甘草、人參、茯苓、白芍、麥冬、半夏、生地黃,性味以甘、苦,溫、寒為主,多歸脾、肺經,以補虛藥為主。

3.1.1 甘草 通過對232味藥物的頻次分析發現甘草出現頻次最高,在198首方劑中甘草的出現頻次高達60次,且甘草在上焦、中焦、下焦的使用頻次接近。甘草具有補脾益氣,清熱解毒,祛痰止咳,緩急止痛,調和諸藥等功效,現代藥理研究表明甘草具有良好的抗炎,抗病毒作用[8]。吳鞠通認為甘草在調和諸藥的同時還可解毒和中,緩肝守脾。《溫病條辨·下焦篇》提到“甘能益氣,凡甘皆補”[1]119,表明在《溫病條辨》中,吳鞠通不僅運用甘草緩和藥性,調和諸藥,同時還重視甘草補中益氣,扶正祛邪的功用,用其補土生津,退熱保津[9]。

3.1.2 人參 《溫病條辨》中人參的使用主要分布于中、下焦。《本草新編》中述人參為“補氣之圣藥,活人之靈苗”[10]29,《本草經解》中記載“人參氣微寒,稟天秋令少陰之氣,入手太陰肺經;味甘無毒,稟地中正之土味,入足太陰脾經,氣厚于味,陽也”[11]5。故人參為補益元氣良品。吳鞠通認為人參既可以補肺之元氣,又可補陽明之正,猶遇溫病諸陽欲脫,中虛急迫時更需急用人參固內。在治療溫病過程中使用人參不僅可以扶脾氣,與他藥配伍還可充胃氣,兼顧腎氣[12]。人參與生姜配伍使用時人參補元氣,生姜開胃氣,在治療陽明濕溫中陰陽兼顧[13]。人參、甘草皆可護陽,為胃之守藥,人參配伍谷芽亦可宣補胃陽。吳鞠通在治療溫病時常取人參扶正祛邪,固內救脫之效。

3.1.3 茯苓 茯苓利水滲濕,對濕溫病的治療有重要作用,現代藥理研究表明茯苓內的水溶性多糖可以改變細胞內滲透壓,從而達到利水滲濕的作用,茯苓多糖又可以增強體液免疫,增強抗感染能力[14]。吳鞠通認為茯苓可滲中焦之濕,清濕中之熱并可兼理胃陽,故常使用茯苓配伍半夏培陽土以吸陰土之濕,配伍白術,滲濕補脾,配伍薏苡仁開太陽合陽明,表明吳鞠通在《溫病條辨》中對中焦脾胃十分重視。

3.1.4 白芍 《溫病條辨》中白芍的使用集中在下焦,吳鞠通認為,白芍既可去惡血,生新血,調血中之氣,還可護真陰。白芍與甘草同用可酸甘化陰,起到營養營陰的作用,體現了溫熱病治療過程中“留得一分津液,便有一分生機”的思想。《本草經解》中提到“芍藥入肺,氣平伐肝”[11]29,溫病下焦階段肝腎之陰耗傷,白芍可清肝熱救肝陰故吳鞠通在《溫病條辨·下焦篇》中多次運用白芍取其補陰收斂,同時配伍甘草酸甘相合之義。現代藥理研究也表明白芍的主要有效成分白芍總苷具有止痛,抗炎,調節免疫等多種作用[15]。

3.1.5 麥冬 麥冬甘平益陰,瀉肺火,清胃熱,退虛熱,尤擅治療溫病邪入營分,身熱夜甚之癥。吳鞠通認為麥冬可治心腹結氣,傷中傷飽,胃絡脈絕,羸瘦短氣,通續絡脈為能補能潤能通之品。麥冬與知母,均入肺經,善清熱,配伍使用保肺陰制肺火。麥冬與生地黃相合,補水柔木,治療暑邪深入厥陰者。麥冬配伍犀角、竹葉可清心熱益心陰,配伍石膏、知母可瀉熱養陰生津,吳鞠通在對麥冬的運用中不僅用其能補能潤能通,還取其能清之效[16]。

3.1.6 半夏 溫病邪入中焦,或從燥化或從濕化,若從濕化,則郁阻氣機多表現出濕溫特點,《溫病條辨·下焦篇》指出“廣皮、半夏消痰飲之正”[1]137,《本草經解》中提到“半夏辛平,消痰祛濕”[11]47,吳鞠通認為半夏功在辛散痰濕,平調因痰濕不解導致的寒熱失調,宣散濕凝風息之郁滯。半夏、生姜常作為配伍藥對同時出現一升一降,上可利上焦心肺,中可開中焦脾胃,下可療下焦飲逆。半夏與橘紅相配伍可助胃之宣化痰濕止嘔。

3.1.7 生地黃 生地黃既可以清熱涼血又可滋陰養血、增液生津,同時地黃的配伍根據不同的病位利用藥物性味組合可增強療效[17]。《珍珠囊補遺藥性賦》載“其用有四:涼心火之血熱;瀉脾土之濕熱;止鼻中之衄熱;除五心之煩熱”[18]。《本草求真》載其“內專涼血滋陰”[19]。吳鞠通指出太陰溫病氣血兩燔者宜用細生地黃涼血中之熱,發血中之表。《本草經解》述其“主傷中,逐血痹,填骨髓,長肌肉,作湯除寒熱積聚,除痹,療折跌絕筋”[11]20。吳鞠通認為陽明溫病,大便不通不可妄用承氣,實需辨明病因,素有陰虛者可取地黃味甘性滑之特點補而不膩,潤陰通閉。

3.2 屬性分析

通過對232味藥物的性味歸經分析,可見《溫病條辨》中方劑用藥多寒多溫,藥味以甘、苦、辛為主,主歸脾、胃、肺經。“溫病傷人身之陰,故喜辛涼、甘寒、甘咸,以救其陰”,溫熱邪氣傷人,多煎灼陰液,用藥多寒,又慮過苦寒傷陰,故多用甘寒。臨證有津液耗傷,陰液虧虛時采用甘寒加減多可收到良好效果[20]。溫病初起多侵襲上焦肺衛,辛涼味淡發散,且辛入肺,合《黃帝內經》“肺以辛為補”之意。溫病傳入中焦,陽明證多見,常見苦辛通降法以救胃陰。吳鞠通多用溫性藥物來顧護陽氣,多用辛溫及甘溫藥物[21],下焦溫病多為溫病后期,多見陰精耗傷,陽亢陰竭,或由實轉虛,故常用溫補之藥,救陰扶正。“凡病溫者,始于上焦,在手太陰”,溫病從口鼻入,鼻通肺,肺多先受邪,故溫病初起用藥多入肺經,清肺熱。“陽明如市,胃為十二經之海,土者萬物之所歸也,諸病未有不過此者”,口通胃,溫病上焦不治,順傳中焦,故溫病傳入中焦治療用藥多入脾胃經。脾胃為后天之本,脾胃調和,腠理緊密,正氣內充,外邪難侵。

3.3 配伍分析

關聯規則可用于揭示藥物之間的關聯關系,其中支持度、置信度、提升度均為重要指標。支持度位于前3位的藥物組合為麥冬與生地黃(11.11%),麥冬與甘草(9.10%),黃連與黃芩(7.58%),生地黃與甘草(7.60%)。置信度位于前3位的藥物組合為大棗、甘草、生姜(100%),桔梗與甘草(92.86%),當歸與人參(92.31%),提升度較高的藥對組合均位于三階關聯規則中,提升度最高的藥物組合為甘草、生姜、大棗(16.36)。提升度為Lift(X→Y)=P(Y|X)/P(Y),可理解為這條關聯規則的置信度除以后項的支持度,提升度>1時,數值越高表明正相關性越強,可以看出甘草、生姜、大棗的組合在《溫病條辨》方劑中經常作為組合出現,黏性較高,并且在36條關聯規則中甘草多次作為后項出現且較多箭頭均指向甘草,表明甘草可與多個藥物配對,作用廣泛。

4 結語

《溫病條辨》創立溫病三焦辨證方法,豐富了溫病的治法思想,通過對《溫病條辨》三焦條文中所使用的方劑進行數據挖掘,得到結果如下。

第一,注重扶正。《素問·金匱真言論篇》提到“藏于精者,春不病溫”,當人體正氣內存,陰陽平和,腠理密固,就會降低感染溫病的概率,從根本上杜絕溫病的產生。吳鞠通在溫病的治療過程中也對扶正給予了高度重視,強調在祛除病邪的同時注意補益正氣的作用。注意正氣和邪氣在疾病發展過程中的轉變,注重邪正并重,邪正合治[24]。“若留得一分津液,便有一分生機”,養陰生津法作為扶正范疇內的治療方法貫穿于溫病治療的全過程[25]。《黃帝內經》中記載“正氣存內,邪不可干”,故正氣在疾病的發生發展及預后都有極其重要的作用,在對溫熱類疾病的治療過程中不可拘泥于溫病治療應使用寒涼藥忌用溫熱藥,應重視溫熱類藥物的運用,在祛邪的過程中注意顧護正氣。

第二,顧護中焦脾胃。《溫病條辨》中所使用藥物雖治療病狀各有不同但多歸脾、胃經,且三焦條文中中焦條文所占篇幅較大。《靈樞·經脈》曰“肺手太陰之脈,起于中焦,下絡大腸,還循胃口”,故上焦太陰熱邪不解,傳至中焦陽明,致中焦熱盛。脾胃為后天之本,氣血化生之源,在溫病發熱過程中要時時調護治療脾胃可使疾病得到更好的治療[26]。《溫病條辨》云“濕之入中焦,有寒濕,有熱濕,有自表傳來,有水谷內蘊,有內外相合。其中傷也,有傷脾陽,有傷脾陰,有傷胃陽,有傷胃陰,有兩傷脾胃,傷脾胃之陽者十常八九,傷脾胃陰者十居一二”[1]82。溫病入中焦多為陽明、太陰病,治療過程中注意對胃陰的保護及脾運化的協調對溫病的治療及康復有重大意義。

第三,上焦求清透,中焦重養陰,下焦多補益。溫病在不同的發展階段通常與不同的臟腑病機相關聯,故吳鞠通創立溫病三焦辨證,三焦分治,根據疾病的不同發展過程采取不同治法以取得最好的療效。上焦病證多為溫病初起,尚在肺衛,治療多宜解表且解表應與清熱同用,但宜清透,辛涼解表,用藥不可過于寒涼,恐化燥傷陰,加劇病情使疾病更加復雜。中焦病證邪從燥化則見陽明實證,邪從濕化則見太陰濕證,治療上雖略有不同但均宜重視養陰之法,防止溫病后期陽亢陰竭出現危重之證。下焦病證多為邪氣深入,劫虐肝腎之陰,故下焦熱多虛熱,不可一味清熱多宜滋陰潛陽兼以補益正氣,扶正祛邪以防病復。

本研究通過數據挖掘方法對吳鞠通《溫病條辨》用藥思想進行了初步探析,后續仍需關注更多臨床實踐及數據挖掘方法,將現代信息技術更好地與中醫藥文化相結合,推動中醫藥現代化發展及為臨床溫熱類疾病的治療提供更多思路。