腦小血管病患者心率變異性與認(rèn)知功能的相關(guān)性

姚慧霞，郭紅菊，欒曉倩，柳 達(dá)

（1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子 832000；2.河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院CCU，河南 洛陽(yáng) 471000；3.石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，新疆 石河子 832000）

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指各種原因引起累及顱內(nèi)小血管損傷而導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征[1]，影像學(xué)主要表現(xiàn)為近期皮質(zhì)下小梗死（RSSI）、腔隙、腦白質(zhì)高信號(hào)（WMH）、血管周?chē)g隙（PVS）、腦微出血（CMB）和腦萎縮[2]。由于CSVD 起病隱匿，容易被患者及臨床醫(yī)生忽視，所以CSVD 患者的診斷和治療易被延誤。而隨著病情的進(jìn)展，5 年內(nèi)可有18.2%的患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙[3]，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。目前關(guān)于CSVD 患者發(fā)生認(rèn)知障礙的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。有研究表明[4]，心率變異性（HRV）的下降與WMH 的進(jìn)展有關(guān)。另有研究表明[5]，HRV 降低是PVS 相關(guān)認(rèn)知障礙的獨(dú)立影響因素，但是關(guān)于HRV是否參與了CSVD 相關(guān)認(rèn)知功能障礙的國(guó)內(nèi)研究甚少。因此，本研究擬探討HRV 與CSVD 患者認(rèn)知功能的相關(guān)性，為CSVD 相關(guān)認(rèn)知功能障礙的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)提供新的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021 年11 月3 日-2022 年11月5 日在石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院就診并完成頭顱MRI 及24 h 動(dòng)態(tài)心電圖的136 例CSVD 患者的臨床資料，其中男63 例，女73 例；年齡65～73歲，中位年齡68.00（66.00，70.00）歲。根據(jù)認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況將其分無(wú)認(rèn)知功能障礙組（75 例）及認(rèn)知功能障礙組（61 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦小血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，此項(xiàng)評(píng)估由我院2 名放射科醫(yī)生完成；②年齡≥65 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等大血管病變，合并顱內(nèi)感染、顱內(nèi)腫瘤、頭部外傷；②合并阿爾茲海默癥、帕金森、癲癇、意識(shí)喪失的腦震蕩等神經(jīng)系統(tǒng)疾病；③合并心律失常、冠心病、心肌病、心力衰竭、糖尿病、甲亢等影響HRV 的疾病；④合并急慢性感染性疾病，合并自身免疫性疾病及嚴(yán)重肝腎功能不全；⑤合并精神、心理疾病；⑥服用影響認(rèn)知功能的藥物；⑦行動(dòng)態(tài)心電圖1 周前服用β-受體阻滯劑等影響HRV 的藥物。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集兩組年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、D 二聚體等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查資料。

1.2.2 HRV 分析 采用24 h 動(dòng)態(tài)心電圖分析HRV參數(shù)，包括：24 h 平均心率、全部正常竇性心搏RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、全程每5 min 正常RR 間期均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、全程5 min 正常RR 間期標(biāo)準(zhǔn)差的平均值（SDNNindex）、相鄰正常RR 間期差值的均方根（rMSSD）、相鄰正常RR 間期相差超過(guò)50 ms 的心搏數(shù)占總竇性心搏數(shù)的百分比（PNN50）、低頻功率（LF）及高頻功率（HF）。

1.2.3 認(rèn)知功能評(píng)價(jià) 采用MoCA 對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)價(jià)，包括視空間與執(zhí)行功能、命名、注意、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶、定向等方面，總分30 分，≥26 分為正常，＜26 分為認(rèn)知功能障礙，受教育年限≤12 年加1 分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2或者校正χ2檢驗(yàn)；采用Spearman 相關(guān)性分析探討CVSD 患者HRV 指標(biāo)與MoCA 評(píng)分的相關(guān)性，采用二元Logistic回歸模型分析探討CVSD 認(rèn)知功能障礙的影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、D 二聚體水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較[±s，M（P25，P75）]

表1 兩組一般資料比較[±s，M（P25，P75）]

2.2 兩組HRV 指標(biāo)比較 認(rèn)知功能障礙組SDNN、SDNNindex、PNN50、LF 低于無(wú)認(rèn)知功能障礙組（P＜0.05），兩組SDANN、rMSSD、HF 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組HRV 指標(biāo)比較[±s，M（P25，P75）]

表2 兩組HRV 指標(biāo)比較[±s，M（P25，P75）]

2.3 HRV 與MoCA 評(píng)分的相關(guān)性 Spearman 相關(guān)分析顯示：CSVD 患者M(jìn)oCA 評(píng)分與SDNN、SDANN、SDNNindex、PNN50、LF 呈正相關(guān)，與rMSSD、HF 無(wú)關(guān)，見(jiàn)表3。

表3 HRV 與MoCA 評(píng)分的相關(guān)性

2.4 認(rèn)知功能障礙的影響因素分析 以有無(wú)認(rèn)知功能障礙為因變量，SDNN、SDNNindex、LF、PNN50 為協(xié)變量，建立二元Logostic 回歸分析模型，結(jié)果顯示，SDNNindex 是CSVD 患者認(rèn)知功能障礙的影響因素（OR=0.943，95%CI：0.891～0.999，P=0.045），見(jiàn)表4。

表4 認(rèn)知功能障礙功能相關(guān)影響因素的二元Logistic 回歸分析

3 討論

隨著人口老齡化的加速及腦血管病危險(xiǎn)因素的高發(fā)，CSVD 發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢(shì)，且由于其發(fā)病隱匿，很容易被誤診、漏診，因而延誤患者的最佳治療時(shí)間。隨著病情的發(fā)展，患者神經(jīng)功能缺損加重，有可能發(fā)生認(rèn)知功能障礙、癡呆等[3]，所以臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)CSVD 的早期發(fā)現(xiàn)及診斷，控制CSVD 相關(guān)認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。

HRV 是通過(guò)分析動(dòng)態(tài)心電圖心博間期的變異性來(lái)反映心臟自主神經(jīng)平衡和協(xié)調(diào)關(guān)系，被廣泛用于評(píng)價(jià)自主神經(jīng)功能[6]。研究表明，HRV 的降低與神經(jīng)功能缺損、卒中后發(fā)生認(rèn)知功能障礙[7]及心血管病發(fā)生認(rèn)知障礙[8]相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，SDNN、SDANN、SDNNindex、PNN50、LF 與MoCA 評(píng)分呈正相關(guān)，即HRV 水平較高時(shí)，認(rèn)知功能評(píng)分較高；SDNNindex 與認(rèn)知功能獨(dú)立相關(guān)。HRV 指標(biāo)中，SDNN、SDNNindex 反映自主神經(jīng)整體活性，SDANN反映交感神經(jīng)活性，PNN50 反映副交感神經(jīng)活性，LF 可反映交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的混合作用。HRV越低，交感神經(jīng)張力越高，副交感神經(jīng)活性越低。因此本研究提示，HRV 的降低即交感神經(jīng)張力增高、副交感神經(jīng)活性下降可能是CSVD 患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。HRV 的降低導(dǎo)致CSVD 患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙可能的原因有：①迷走神經(jīng)可通過(guò)膽堿能抗炎途徑的反射激活產(chǎn)生快速的抗炎反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)迷走神經(jīng)的炎癥反射，可以抑制細(xì)胞因子的釋放[9，10]，刺激迷走神經(jīng)，可抑制TNF、IL-1、IL-6 和IL-8 的釋放[11]。而血清TNF-α 水平的升高是CSVD 患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α[13]、IL-17 和IL-23[14]可能是阿爾茨海默病進(jìn)展的早期標(biāo)志物。因此，HRV降低可能通過(guò)減少迷走神經(jīng)的抗炎反射來(lái)?yè)p害認(rèn)知功能。②自主神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)調(diào)節(jié)心輸出量調(diào)節(jié)腦血流量，使腦血流量維持平衡[15]。在缺乏吻合支的腦小血管網(wǎng)絡(luò)中，微小血管管壁薄、彈性差，缺乏自我調(diào)節(jié)，HRV 降低易導(dǎo)致腦微小動(dòng)脈血流量調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷[16]，損傷的內(nèi)皮血管平滑肌增殖，從而減少腦灌注，長(zhǎng)期的缺血缺氧會(huì)破壞大腦功能區(qū)神經(jīng)軸突和髓鞘的完整性，引起大腦退行性病變。有研究表明[17]，作為血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物細(xì)胞間黏附因子-1 的升高與缺血性CSVD 患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙顯著相關(guān)。③自主神經(jīng)可調(diào)控血壓，心率變異性降低會(huì)導(dǎo)致血壓變異性增大，CSVD 病變導(dǎo)致腦組織對(duì)血壓變化適應(yīng)能力顯著下降，血壓變異性增大可導(dǎo)致腦灌注減少、血管壓力增大、血管內(nèi)皮損傷等，最終發(fā)生認(rèn)知功能障礙[18]。國(guó)內(nèi)有多項(xiàng)研究也證實(shí)了血壓變異性增大與腦小血管病認(rèn)知功能障礙顯著相關(guān)[19]。研究表明[20]，在50 歲及以上的人群中，較低的SDNN、LF 和LF/HF 比值與較低MoCA 評(píng)分顯著相關(guān)。在一項(xiàng)房顫人群的研究中，發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能受損與房顫患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)[21]。

綜上所述，HRV 的降低可能是CSVD 患者認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，自主神經(jīng)功能障礙可能是CSVD 患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的早期指標(biāo)，利用動(dòng)態(tài)心電圖對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)并及時(shí)采取干預(yù)措施調(diào)節(jié)CSVD 患者心率變異性水平，對(duì)于CSVD 患者認(rèn)知功能障礙的預(yù)防可能有積極意義。