注射用黃芪多糖輔助原發(fā)性肝癌化療的應用及安全性研究

劉運慧 楊秋敏 林春麗 郝蕊

商丘市第一人民醫(yī)院腫瘤二科，商丘 476000

原發(fā)性肝癌為一種十分常見的惡性腫瘤，肝切除、肝移植等手術為治療早期肝癌的重要手段，對于病灶已發(fā)生轉移且累及多種組織器官的中期、晚期肝癌患者來說，除予以積極手術治療外，采取相應化學治療對延長其生存周期也有重要意義［1］。臨床實踐表明，受藥物毒副作用影響，多數(shù)肝癌以及其他類型的惡性腫瘤患者在長時間接受化療后均可出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制癥狀［2-3］。此前，臨床常會通過應用粒細胞刺激因子或白細胞介素-2等相關藥物對骨髓抑制患者進行治療，但以上用藥方案也可能引發(fā)其他藥物毒副作用［4］。中醫(yī)認為，化療后骨髓抑制的發(fā)生與機體氣血虧虛密切相關，針對此類患者需予以補氣、補血指治法，黃芪多糖為一種由黃芪制成的中成藥，可用于行氣補血［5］。本研究主要探討注射用黃芪多糖在原發(fā)性肝癌含奧沙利鉑的化療中的應用及對骨髓抑制的防治效果，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1.一般資料

本文為隨機對照試驗。病例選取2020年1月至2021年10月期間在商丘市第一人民醫(yī)院接受化療的120例原發(fā)性肝癌患者為研究對象，通過抽簽法對患者進行隨機分組，每組60例。⑴納入標準：①入組患者均符合原發(fā)性肝癌診斷要點［7］，經(jīng)臨床評估確認為中晚期肝癌；②符合化學治療指征［8］；③經(jīng)評估預計生存周期均在1年以上；④均已知悉此次研究試驗目的及內(nèi)容，同意且自愿參與研究。⑵排除標準：①可經(jīng)肝切術根治的早期肝癌患者；②存在其他重要臟器相關疾病患者；③有慢性肝炎、活動性肝炎或肝硬化癥狀患者；④有精神、認知障礙性疾病患者；⑤依從性差不愿配合研究患者。對照組男40例，女20例，年齡42～58（50.33±1.26）歲，肝癌病理分期［6］：32例為Ⅲ期、28例為Ⅳ期；觀察組男38例，女22例，年齡40～60（51.42±1.35）歲，肝癌病理分期：35例為Ⅲ期、25例為Ⅳ期；兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

本研究通過商丘市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（210021）。

2.方法

⑴對照組予以含奧沙利鉑化療方案，具體如下：化療首日取奧沙利鉑（廠家：深圳海王藥業(yè)有限公司；國藥準字：H20031048；規(guī)格：20 ml∶40 mg）130 mg/m2加入至5%葡萄糖溶液中稀釋后經(jīng)靜脈推注，后按200 mg/m2劑量靜脈滴注亞葉酸鈣（廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；國藥準字：H20000584；規(guī)格：10 ml∶0.1 g），2 h后按400 mg/m2經(jīng)靜脈推注氟尿嘧啶（廠家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司；國藥準字：H31020593；規(guī)格：10 ml∶0.25 g），后按2 400 mg/m2劑量經(jīng)靜脈滴注，46 h后予以常規(guī)保肝、化水、抗菌治療，持續(xù)2周為1個療程，4周（1個月）為1次化療周期，本組持續(xù)化療3個周期。⑵觀察組在對照組化療基礎上采用注射用黃芪多糖（廠家：天津賽諾制藥有限公司；國藥準字：Z20040086；規(guī)格：250 mg）配合治療，于化療首日即取250 mg本品經(jīng)靜脈滴注3 h以上，1次/d，連續(xù)給藥10 d為1個療程，用藥期間及化療后3周內(nèi)均需密切監(jiān)測血常規(guī)變化情況，若發(fā)生Ⅱ度以上骨髓抑制時即應用白細胞介素-2（廠家：上海華新生物高技術有限公司；國藥準字：S10970041；規(guī)格：20萬IU）進行治療。

3.觀察指標

3.1.化療情況 ⑴參考1.1版實體腫瘤療效評價［8］評估兩組患者的原發(fā)腫瘤病灶改善情況，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）和病情穩(wěn)定（stable disease，SD）3個標準，若4周內(nèi)（或以上）各腫瘤標志物水平均正常，依據(jù)靶病灶長徑和減少情況進行評價。CR是指治療后靶病灶完全消失，PR是指靶病灶長徑和較基線值減少30%以上，SD是指靶病灶長徑和僅減少20%～30%，統(tǒng)計并對比兩組患者的疾病控制率（disease control rate，DCR），DCR=CR+PR+SD。⑵若按規(guī)定劑量完成化療且期間未發(fā)生骨髓抑制等不良反應則記錄為定時、定量完成化療病例，統(tǒng)計并對比兩組患者1個月內(nèi)化療完成率。

3.2.外周血象指標 化療1個周期后通過血常規(guī)檢測評估兩組外周血象指標變化情況，檢測指標包括白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、T淋巴細胞亞群（CD3+CD4+、CD3+CD8+）等。

3.3骨髓抑制發(fā)生情況 ⑴隨訪期間，統(tǒng)計并對比兩組患者的骨髓抑制發(fā)生情況，主要包括血紅蛋白減少、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少4種；⑵對比兩組的骨髓毒性反應分度［9］，主要分為4個等級，若血紅蛋白在95～100 g/L、白細胞計數(shù)在（3.0～3.9）×109/L、中性粒細胞計數(shù)在（1.5～1.9）×109/L、血小板計數(shù)在（75～99）×109/L時判定為Ⅰ度；若血紅蛋白在80～94 g/L、白細胞計數(shù)在（2.0～2.9）×109/L、中性粒細胞計數(shù)在（1.0～1.4）×109/L、血小板計數(shù)在（50～74）×109/L時判定為Ⅱ度；若血紅蛋白在65～79 g/L、白細胞計數(shù)在（1.0～1.9）×109/L、中性粒細胞計數(shù)在（0.5～0.9）×109/L、血小板計數(shù)在（25～49）×109/L時判定為Ⅲ度；若血紅蛋白在＜65 g/L、WBC ＜1.0×109/L、中性粒細胞計數(shù)＜0.5×109/L、血小板計數(shù)＜25×109/L時判定為Ⅳ度。兩組隨訪時間均為1年。

4.統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)均采用軟件SPSS 22.0處理，計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（）表示，采用獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1.短期化療情況比較（表1）

表1 兩組原發(fā)性肝癌患者的短期化療情況比較[例（%）]

治療后，觀察組的DCR高于對照組，1個月內(nèi)化療定時、定量完成率高于對照組（均P＜0.05）。

2.外周血象指標比較（表2）

表2 兩組原發(fā)性肝癌患者治療后外周血象指標比較（）

表2 兩組原發(fā)性肝癌患者治療后外周血象指標比較（）

注：對照組予以含奧沙利鉑化療方案，觀察組在對照組化療基礎上采用注射用黃芪多糖配合治療；CD3+CD4+、CD3+CD8+為T淋巴細胞亞群

組別觀察組對照組t值P值CD3+CD8+（%）25.45±5.44 28.76±5.16 3.420＜0.001例數(shù)60 60白細胞計數(shù)（×109/L）6.25±2.44 4.39±1.33 5.185＜0.001中性粒細胞百分比（%）53.34±8.31 48.45±5.42 3.818＜0.001 CD3+CD4+（%）29.11±8.43 25.42±5.36 2.861 0.005

治療后，觀察組的白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、T淋巴細胞亞群CD3+CD4+均高于對照組，CD3+CD8+低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

3.化療后骨髓抑制發(fā)生情況比較（表3）

表3 兩組原發(fā)性肝癌患者化療后的骨髓抑制發(fā)生情況比較[例（%）]

隨訪期間，觀察組的骨髓抑制總發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）；其中，觀察組內(nèi)骨髓毒性Ⅰ～Ⅱ度共13例、Ⅲ～Ⅳ度共2例，對照組內(nèi)骨髓毒性Ⅰ～Ⅱ度共12例、Ⅲ～Ⅳ度共16例。

討論

近年來，肝癌在全球范圍的發(fā)病率均呈上升趨勢，此病在我國已成為第二大腫瘤致死病因，可對我國居民生命健康造成嚴重威脅。目前，臨床尚未明確原發(fā)性肝癌的具體發(fā)病機制，考慮為多種因素協(xié)同作用的結果，若自身存在肝硬化、病毒性肝炎、酒精性肝病時，發(fā)生肝癌的風險會相對較高［10］。手術為早期肝癌患者的主要治療手段，但為提升中期、晚期肝癌患者的生存質(zhì)量，延長其生存周期，臨床常會在對患者實施手術治療前后，輔以積極化療［11］。目前，用于治療原發(fā)性肝癌的化療方案用藥主要包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣及氟尿嘧啶等，其治療效果已得到相關研究證實［12］。但腫瘤患者的化療周期較長，受機體耐受性及藥物毒副作用影響，多數(shù)患者化療期間發(fā)生不良反應的風險較高，骨髓抑制則是化療常見不良反應之一，主要表現(xiàn)為血紅蛋白、白細胞、中性粒細胞和血小板減少［13］。

中醫(yī)認為，骨髓抑制的發(fā)生與腫瘤患者長期接受化療后所致機體肝腎不足、氣血兩虛等機制密切相關，除存在典型的外周血象改變外，此類患者臨床還可伴有不同程度的頭暈乏力、腰膝酸軟癥狀。基于中醫(yī)辨證論治原則，需對其實施補氣、補血之治法［14］。黃芪多糖為一種從黃芪中提取、分離、純化的有效部分，從中藥歸經(jīng)來看，黃芪歸脾、肺經(jīng)，可扶正氣、除水邪，可通過補氣而生血、攝血［15］。本研究結果顯示，觀察組經(jīng)黃芪多糖配合治療后，DCR高于對照組，1個月內(nèi)化療定時、定量完成率高于對照組（均P＜0.05），提示此藥在增強患者化療效果方面具有重要作用。現(xiàn)代藥理表明，黃芪多糖可通過刺激機體脾臟細胞的增殖能力并促進外周血單核細胞分泌多種細胞因子而改善機體免疫功能，對調(diào)節(jié)機體外周血象有積極作用［16］。本研究中觀察組治療后的白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、T淋巴細胞亞群CD3+CD4+均高于對照組，CD3+CD8+低于對照組（均P＜0.05）。相關動物實驗指出，黃芪多糖對骨髓基質(zhì)細胞的增殖有較強的促進作用［17］。本研究觀察組經(jīng)此藥配合治療后，其隨訪期間的骨髓抑制發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），且與對照組相比，觀察組內(nèi)骨髓毒性Ⅰ～Ⅱ度患者比例高于對照組（P＜0.05），提示在黃芪多糖作用下，肝癌患者化療后的骨髓毒性反應更輕。黃芪多糖可通過促進骨髓中性粒細胞及巨核細胞增殖而促使骨髓造血祖細胞及脾臟前體細胞成熟，從而上調(diào)機體外周血象中的血紅蛋白、白細胞、中性粒細胞、血小板表達水平，以減輕骨髓抑制癥狀［18］。

綜上所述，黃芪多糖配合含奧沙利鉑化療增加原發(fā)性肝癌患者的臨床獲益，對改善外周血象、降低骨髓抑制發(fā)生風險并減輕骨髓毒性具有積極作用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明劉運慧：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，文章撰寫，工作支持；楊秋敏：指導、對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱；林春麗：指導、對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱；郝蕊：指導、對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱