補腎益髓方預防非小細胞肺癌化療后血小板減少癥臨床研究

馮海英 張曉萌 德艷艷 陳 平 王紅娟 劉建軍 李建波

(1.河北省黃驊市人民醫院血液腫瘤科,河北 黃驊 061100;2.河北醫科大學第四醫院中醫科,河北 石家莊 050011)

化療是臨床治療惡性腫瘤的常用方式之一,隨著鉑類、紫杉醇類、吉西他濱、培美曲塞等新型藥物的使用,以及新的聯合方案的推廣,使惡性腫瘤的化療效果得到極大提升,因化療藥物帶來的毒副作用也得以減輕減緩。但是,化療藥物針對的是生長活躍的細胞,除惡性腫瘤細胞外,骨髓造血干細胞、消化道黏膜、皮膚及其附屬器等更新較快的組織細胞或器官,在化療藥物無選擇性的殺傷作用下,也會有不同程度的損傷。血小板減少癥是非小細胞肺癌化療后最常見的血液學毒副作用,其總體發生率約為 9.7%,以含吉西他濱的化療方案(13.5%)最高[1],可導致出血風險增加、治療中止、住院時間延長、患者治療負擔加重和治療失敗,甚至導致死亡,嚴重影響抗腫瘤治療效果[2]。因此,如何預防血小板減少癥成為非小細胞肺癌化療中的重要內容。現代醫學常采用細胞因子和補充血小板等方法治療化療后血小板減少癥,但受不良反應較多、治療費用高及血供來源缺乏等因素影響,使其臨床應用受到較大限制[3]。近年來,中醫藥在降低腫瘤化療后毒副作用方面有著獨特的優勢,尤其在骨髓抑制方面。本研究對35例非小細胞肺癌化療患者采用補腎益髓方治療,并與常規治療35例對照,觀察對血小板減少癥的防治效果,結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2021年3月黃驊市人民醫院血液腫瘤科住院治療的非小細胞肺癌化療患者70例,采用隨機數字表法分為2組。治療組35例,男20例,女15例;年齡51～77歲,平均(54.42±6.36)歲;Kamofsky功能狀態(KPS)[4]評分60～80分,平均(69.71±8.64)分;TMN分期:Ⅲ期16例,Ⅳ期19例。對照組35例,男19例,女16例;年齡41～70歲,平均(53.71±6.21)歲;KPS評分60～80分,平均(70.16±9.23)分;TMN分期:Ⅲ期15例,Ⅳ期20例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷[5]:(1)病理學診斷。無明顯可確認的肺外原發癌灶,必須符合下列各項之一者,方能確立病理學診斷。①肺手術標本經病理組織學證實者;②行開胸探查、肺針穿刺或經纖維支氣管鏡檢采得肺或支氣管活檢組織標本,經組織學診斷為原發支氣管肺癌者;③頸和腋窩淋巴結、胸壁、胸膜或皮下結節等轉移灶活檢,組織學表現符合原發支氣管肺癌,且肺或支氣管壁內疑有肺癌存在,免疫組化結果考慮來源于肺癌者。(2)細胞學診斷。痰液、纖維支氣管鏡毛刷、抽吸、沖洗等細胞學標本,鏡下所見符合肺癌細胞學標準者,診斷可以確立。中醫辨證標準:參照《中醫證候鑒別診斷學》[6]中“脾腎兩虛證”診斷標準。主癥:腰膝酸軟,大便溏薄;次癥:食后腹脹,脘悶不舒,食欲不振,畏寒肢冷,氣短乏力;舌脈:舌質淡,苔白,脈沉細。

1.2.2 納入標準 符合上述西醫、中醫診斷標準,且經病理學診斷為非小細胞肺癌;首次接受化療;化療前未出現血小板減少癥狀;KPS評分≥60分,預計生存時間≥3個月;自愿受試,且依從性好,均簽署知情同意書;本研究經醫院醫學倫理委員會審批。

1.2.3 排除標準 合并嚴重肝腎功能障礙、感染及功能性疾病者;化療前存在骨髓抑制者;孕期及哺乳期患者;依從性差,不配合治療者。

1.2.4 終止與脫落標準 觀察期間接受影響血小板數量和功能的治療(如服用阿司匹林、輸血治療等)者;未按規定用藥導致無法判斷療效者;因不良反應而不能堅持用藥,無法判斷療效者;研究過程中出現其他嚴重疾病,或者病情惡化,需要其他治療者;研究過程中失聯、死亡患者。

1.3 治療方法 2組患者均行GP方案化療。注射用鹽酸吉西他濱[齊魯制藥(海南)有限公司,國藥準字H20113285] 1000 mg/m2,加入0.9%氯化鈉注射液50 mL,第1、8天靜脈滴注;注射用順鉑(山東羅欣藥業集團股份有限公,國藥準字H20046375)25 mg/m2,加入0.9%氯化鈉注射液200 mL,第1～3天靜脈滴注。21天為1個化療周期。

1.3.1 對照組 予常規干預。化療后患者如出現血小板計數(PLT)<50×109/L,或存在嚴重出血傾向,則加用注射用重組人白介素-11(北京雙鷺藥業股份有限公司,國藥準字S20030015)25 μg/kg皮下注射,連用7天。

1.3.2 治療組 在對照組基礎上加補腎益髓方治療。藥物組成:當歸15 g,阿膠12 g,補骨脂15 g,花生衣30 g,黨參15 g,墨旱蓮15 g,杜仲15 g,女貞子20 g,生黃芪30 g,焦白術10 g,黃精15 g,紫河車15 g。于化療前1周開始服用,每日1劑,水煎取汁500 mL,分早、晚2次溫服,連服28天。

1.4 觀察指標及方法 ①患者化療開始后隔天測定PLT,記錄PLT最低值時間、PLT恢復正常值時間及重組人白介素-11用量,并比較化療前1天及化療14、21天患者PLT、血小板平均體積(MPV)。②中醫癥狀評分。比較2組化療前和化療14、21天中醫癥狀評分變化。評分方法參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7],根據腰膝酸軟、大便溏薄、食后腹脹、脘悶不舒、食欲不振、畏寒肢冷、氣短乏力的嚴重程度,分為無、輕、中、重4個等級,對應0、1、2、3分。③KPS評分。統計患者化療前1天及化療14、21天KPS評分。總分0～100分,得分越低,健康狀況越差[4]。④血小板減少癥發生率。記錄并比較2組患者化療后血小板減少癥[8]發生率情況。

2 結果

2.1 2組PLT、MPV比較 與本組化療前1天相比,治療組化療21天時PLT明顯降低(P<0.05),對照組化療14、21天時PLT均明顯降低(P<0.05)。化療14、21天時,治療組PLT均明顯高于對照組同期,比較差異有統計學意義(P<0.05)。化療14、21天時,治療組MPV未出現明顯變化(P>0.05),且均高于對照組同期(P<0.05)。而對照組化療21天時MPV較本組化療前1天明顯降低(P<0.05)。見表1。

表1 2組PLT、MPV比較

2.2 2組PLT最低值時間、PLT恢復正常時間及重組人白介素-11使用量比較 與對照組相比,治療組PLT最低值時間明顯延后,PLT恢復正常時間明顯縮短,重組人白介素-11使用量明顯減少,比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組PLT最低值時間、PLT恢復正常時間及重組人白介素-11用量比較

2.3 2組中醫癥狀評分比較 化療14、21天,治療組中醫癥狀評分較本組化療前無明顯變化(P>0.05),而對照組均較本組化療前升高(P<0.05)。化療14、21天,治療組中醫癥狀評分均明顯低于對照組同期,比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組中醫癥狀評分比較 分,

2.4 2組KPS評分比較 治療組化療14、21天KPS評分均較本組化療前無明顯變化(P>0.05),而對照組均較本組化療前顯著降低(P<0.05)。化療14、21天,治療組KPS評分均明顯高于對照組同期,比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組KPS評分比較 分,

2.5 2組血小板減少癥發生率比較 治療組35例,發生血小板減少癥1例(2.86%);對照組35例,發生血小板減少癥8例(22.86%)。治療組血小板減少癥發生率明顯低于對照組(χ2=4.590,P=0.032)。

3 討論

化療藥物在消滅肺癌細胞的同時,對骨髓造血干細胞、骨髓造血微環境也會造成一定的損傷,導致骨髓抑制,尤其以血小板減少最為突出,是非小細胞肺癌化療過程中重點防治的不良反應[9]。輸注血小板和促血小板生長因子治療是目前血小板減少癥的主要措施,前者效果維持時間較短,反復輸注血小板易出現異體血小板抗體,且血源緊張、價格昂貴[10-11];后者使用后乏力、胃腸道反應、肌肉關節疼痛等多種不良反應發生率較高,使其應用受到限制[12]。因此,尋求更有效的治療方法對改善非小細胞肺癌患者生活質量具有積極的作用。重組人白介素-11可刺激造血干細胞和巨核系祖細胞增殖,誘導巨核細胞分化成熟,促進高倍性巨核細胞生成,增加單個巨核細胞血小板的產量,從而增加血小板的生成。

化療后血小板減少癥是現代醫學的內容,在古代中醫文獻中尚沒有與此相關的病名。因其以出血為主要臨床表現,有醫家認為該病癥屬于古籍中的“血證”。然因化療藥物致骨髓抑制而產生的血小板減少癥不只是單單一個“血證”所能概括的,很多醫家認為本病應當屬于“虛勞”“內傷”等范疇,認為化療藥物為邪毒之物侵害機體,具有典型的“其性深伏、峻烈,易耗傷正氣,波及多臟腑等”毒邪的特性,其毒性不僅可以隨著藥物劑量的加大而加大,還能直中臟腑、骨髓,極易損傷氣血陰陽臟腑,導致腎精受損及脾胃失調。究其因,一則是化療藥直傷骨髓精氣,導致髓虧腎虛精耗,本源受損,血生乏源;二則化療毒邪致脾胃運化受損,而出現惡心、嘔吐、納差、腹脹、腹瀉等癥,致使氣血生化無源[13-14]。根據“治未病”思想,該病證防治應以填精益髓、補腎益氣為主。補腎益髓方以紫河車、阿膠、當歸為君藥,入肺、肝、腎經,填精益髓,補氣養血,且能補血止血。黃芪、黨參、白術補脾益氣,增氣血生化之源,助紫河車補氣之功,并以花生衣助當歸養血補血,同時增強紫河車補血之功,共為臣藥。黃精、補骨脂、杜仲共為佐藥,養血益髓,活血化瘀。墨旱蓮、女貞子入腎連骨,引藥專行其屬,具有使藥之功。黃精、補骨脂、杜仲配伍二至丸之墨旱蓮、女貞子,助益阿膠,尤重填補腎陰腎陽,使先天得充,骨髓得旺,精血充盛。諸藥合用,共達填精益髓、生氣增血、補氣血陰陽、益先天后天、調補脾腎之功。現代藥理研究表明,紫河車含纖維蛋白穩定因子、尿激酶抑制物及少量凝血因子Ⅻ等多種凝血相關活性物質,維持纖維蛋白凝塊穩定,并可通過促進紅細胞、血紅蛋白生成拮抗骨髓抑制作用[15];阿膠則可直接作用于干細胞至各系祖細胞的增殖發育全過程,促進骨髓生成造血干細胞[16];黃芪中黃芪皂苷、黃芪多糖可促進骨髓中造血干細胞增殖,并能提升機體抗氧化和抗應激能力,促進損傷骨髓自我修復[17-18];當歸中多糖成分可上調造血調控因子表達,促進髓系多向性造血祖細胞、晚期紅系祖細胞等的增殖、分化,提升造血功能[19];花生衣可抑制纖維蛋白溶解,縮短凝血時間,減少出血,促進骨髓造血功能恢復,在出血、貧血疾病治療中效果顯著[20]。

本研究結果顯示,治療組于化療21天時出現PLT明顯降低(P<0.05),而對照組于化療14天時即出現PLT明顯降低(P<0.05),化療14、21天時治療組PLT均明顯高于對照組同期(P<0.05)。化療14、21天時,治療組MPV未出現明顯變化(P>0.05),且均高于對照組同期(P<0.05);而對照組化療21天時MPV較本組化療前1天明顯降低(P<0.05)。相較于對照組,治療組PLT最低值時間明顯延后,PLT恢復到正常值時間明顯縮短,且重組人白介素-11使用量明顯減少,比較差異均有統計學意義(P<0.05)。化療后治療組中醫癥狀積分及KPS評分均未出現明顯改變,而對照組化療14天開始中醫癥狀評分升高(P<0.05),KPS評分顯著降低(P<0.05),且化療14、21天治療組中醫癥狀評分低于對照組同期(P<0.05),KPS評分高于對照組同期(P<0.05),且治療組血小板減少癥發生率明顯低于對照組(P<0.05)。證明補腎益髓方可有效減輕非小細胞肺癌化療藥物的骨髓抑制作用,防治PLT下降,減輕血小板減少癥臨床癥狀,并減少促血小板生成因子使用量,維持患者化療期間生活質量,與相關研究報道結果基本一致[21-22]。

綜上所述,補腎益髓方可防治非小細胞肺癌化療所致的PLT降低,改善臨床癥狀,是一種有效的方法。