膽囊結石對肝硬化食管胃靜脈曲張內鏡術后再出血的影響

徐晶 章復龍 王琛 劉惠敏

食管胃靜脈曲張（GOV）出血是肝硬化門靜脈高壓最嚴重并發癥之一［1］，1～2年再出血發生率達60%～70%［2］。GOV出血最主要原因在于門靜脈壓力顯著升高［3］，最新的門靜脈高壓國際指南BavenoVII第一次提出原發性膽汁性膽管炎可能會增加竇前性門靜脈高壓［4］，同樣相關研究［5］也提出膽囊壁厚度能預測肝硬化門靜脈高壓食管靜脈曲張，而膽囊結石是誘發膽管炎［6］及膽囊壁增厚［7］最主要的因素，肝硬化患者的膽囊結石患病率在25%～30%，通常在肝硬化持續時間較長后發生［8］，而膽囊結石是否影響門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血暫無相關研究報告，本研究主要回顧性分析膽囊結石對GOV內鏡術后再出血的影響。

1 資料與方法

1.1 研究設計 回顧性分析2014年1月至2021年1月本院消化科122例有膽囊結石的肝硬化患者（設為PGOV組）（單發膽囊結石55例、多發膽囊結石67例）和122例無膽囊結石的肝硬化患者（設為NGOV組）。通過超聲和計算機斷層掃描診斷膽結石。根據Sarin分類對靜脈曲張的類型進行分類［9］。（1）納入標準：①內窺鏡檢查顯示中度或重度食管靜脈曲張者；②GOV之前未經內鏡治療者；③靜脈曲張類型包括GOV1、GOV2、GOV3者。（2）排除標準：①患者既往和/或目前有內鏡禁忌癥，生命體征不穩定；②患者接受經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）治療。（3）食管靜脈曲張評價標準：輕度：食管靜脈曲張呈直線型或略有迂曲，無紅色征兆。中度：①食管靜脈曲張呈直線型或略有迂曲，有紅色征象。②食管靜脈曲張呈蛇形或隆起，無紅色征兆。重度：①食管靜脈曲張呈蛇形或隆起，有紅色征象。②食管靜脈曲張呈串珠狀或結節狀［10］。

1.2 研究中的變量 本研究的變量包括性別、年齡、Child Plug分級、門靜脈血栓形成、高血壓和/或糖尿病、脾切除術、肝細胞癌（HCC）、非選擇性β-受體阻滯劑（NSBBs）、肝硬化病因、內鏡治療前出血、靜脈曲張類型、內鏡治療方法、內鏡治療后5 d/6周/3個月/6個月/1年內出血、并發癥、有效消除靜脈曲張。Logistic回歸分析中分類變量的設置：膽結石：0=無膽結石，1=有膽結石；性別：0=女性，1=男性；Child Plug分級：0=Child Plug A，1=Child Plug B，2=Child Plug C；NSBB：0=無NSBB，1=有NSBB；門靜脈血栓：0=無門靜脈血栓，1=有門靜脈血栓；脾切除術：0=未進行脾切除，1=進行脾切除；HCC：0=無HCC，1=有HCC；高血壓/糖尿病：0=無高血壓或糖尿病，1=高血壓和/或糖尿病；內鏡治療前出血：0=治療前無出血，1=治療前有出血；肝硬化病因：0=乙肝；1=除乙肝外的其他病因；內鏡治療類型：0=注射或注射聯合套扎；1=套扎；靜脈曲張類型：0=GOV1；1=GOV2或GOV3。

1.3 靜脈曲張的內鏡治療 內鏡治療前，患者應禁食12 h，監測血壓，準備氧氣和急救藥物。將內窺鏡插入食管和胃，在全身麻醉下對GOV進行治療。（1）套扎：從賁門向上螺旋式套扎曲張靜脈。（2）注射：當注射針刺入靜脈曲張并從胃底靜脈曲張回抽有血時，立即用夾心法（2 mL聚桂醇-組織膠-2 mL聚桂醇）［11］將組織膠注入靜脈曲張［11］，估算組織膠的量：靜脈曲張直徑＜5 mm，組織膠0.5 mL；靜脈曲張直徑≥5 mm、組織膠1 mL［12］。對中下食管靜脈曲張注射聚桂醇，聚桂醇的量為3～15 mL/點［13］。

1.4 靜脈曲張消除情況評價 （1）顯著療效：食管靜脈曲張的形狀不到中度，紅色征象消失，眼底靜脈曲張呈帶狀，收縮＞50%。（2）一般有效：食管靜脈曲張的形狀改變不到中度，但紅色征兆未消失或只有紅色征兆消失，眼底靜脈曲張減少25%～50%。（3）無效：食管靜脈曲張和胃靜脈曲張未緩解，除了顯著或常見的有效性［14］。本研究的有效性包括顯著有效性和一般有效性。

1.5 出血評估 當患者出現吐血和/或黑便，且血紅蛋白下降＞10 g/L時，考慮GOV內鏡治療后的出血［15］。

1.6 觀察終點 （1）第一次內鏡術后1年。（2）內鏡治療后GOV出血。（3）疾病惡化。（4）TIPS治療。（5）自我脫離隨訪。

1.7 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件。計數資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗。采用Enter方法進行多變量Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本特征 見表1。

表1 人群基本特征比較

2.2 觀察終點 88例（36.1%）患者在內鏡治療后隨訪期間因GOV出血。所有患者均未接受TIPS治療。PGOV組有2例（1.64%）患者因病情惡化而在內鏡治療后退出隨訪，其中1例（0.82%）患者發生膽囊破裂，1例（0.62%）患者發生腦栓塞；NGOV組無患者退出隨訪。

2.3 療效分析 PGOV組內單發結石亞組與多發結石組1年再出血無顯著性差異［16例（29.1%）VS.19例（28.4%）；Pearsonχ2=0.008，P=0.929］。PGOV組內單發結石亞組與多發結石組有效消除曲張靜脈無顯著性差異［53例（96.4%）VS.64例（95.5%）；Continuity Correctionχ2=0.000，P=1.000］。PGOV組和NGOV組在內鏡治療后1年內出血率有顯著差異（P=0.016）。另一方面，5 d、6周、3個月、6個月、1年內出血和有效消除曲線靜脈、并發癥均無顯著性差異（均P＞0.05）。在多因素Logistic回歸分析中，以下因素與內鏡治療后1年內出血有關：膽囊結石和GOV類型。

2.4 并發癥 PGOV組內單發結石亞組與多發結石組內并發癥無明顯差異［3例（5.5%）VS.5例（7.6%）］；χ2=0.006，P=0.938）。PGOV組并發癥8例（6.56%）［食管狹窄4例（3.28%），發熱1例（0.82%），腦栓塞1例（0.92%），賁門穿孔1例（0.62%），膽囊破裂1例（0.72%）］；NGOV組有15例（12.3%）并發癥（食管狹窄10例，發熱1例，食管氣管瘺1例，門靜脈急性血栓形成1例，腸梗阻1例）。PGOV和NGOV之間無顯著差異［8例（6.56%）VS.15例（12.3%）；RD=-5.7%；95% CI=-13.0%～1.6%；χ2=2.352，P=0.125］。

3 討論

門脈高壓在慢性肝病發展為肝硬化的過程中較常見，其高發病率和不良結局已在全球范圍內造成嚴重的健康問題。GOV出血是臨床上顯著門脈高壓癥的主要失代償事件［3］。胃鏡檢查被推薦用于GOV的篩查、診斷和治療，然而，依從性差給診斷和治療帶來了困難。肝靜脈壓梯度（HVPG）是診斷門脈高壓癥和評估療效的金標準，其可以有效預測GOV出血或再出血的風險。然而，由于侵入性強、成本高、醫生技術精湛以及對先進設備的要求，監測HVPG難以廣泛應用。目前，已經出現了預測門脈高壓癥中GOV出血的無創檢測，包括肝硬度測試（LSM）和血小板計數。

膽囊結石的病因復雜，與遺傳、內分泌功能障礙、代謝、營養和環境因素有關。根據化學成分，膽結石可分為膽固醇、色素和混合。膽結石是肝硬化的并發癥之一，幾十年前門脈高壓癥合并膽結石為膽囊手術禁忌。隨著腹腔鏡技術的發展，腹腔鏡膽囊切除術（LC）已成為治療門脈高壓癥合并膽囊結石的金標準。同時，膽結石可誘發膽管炎和膽囊壁增厚，一些學者認為，隨著膽道的反復感染和肝臟的損害，可能會增加門脈高壓［16］。但無關于肝硬化門脈高壓癥患者膽結石與GOV出血或再出血之間相關性的研究。

5 d治療失敗是評估門脈高壓癥GOV內鏡治療的重要節點［4］。本回顧性研究中兩組在內鏡治療后5 d內出血較少，PGOV組和NGOV組之間無顯著差異。6周內出血是治療后的重要終點［4］，PGOV組和NGOV組之間無顯著差異。1年隨訪后，PGOV組內鏡治療后1年內GOV的出血量低于NGOV組，兩組之間有顯著差異。在多因素Logistic回歸分析中，膽囊結石（OR=0.445；P=0.008）和GOV2/GOV3（OR=2.78；P=0.001）與內鏡治療后1年內出血有關，而膽囊單發結石與多發結石在食管胃靜脈曲張內鏡術后1年再出血、靜脈曲張消除、并發癥發生中無明顯差異。在本研究中，作者認為膽結石不會增加肝硬化合并高血壓患者內鏡治療后GOV出血的風險，這與Mahmoud A的結果不一致［5］。

內鏡下治療食管胃靜脈曲張出血的方法主要有套扎術、硬化劑注射術、組織膠注射術、內鏡下食管胃靜脈曲張精準斷流術（ESVD）、超聲內鏡引導下食管胃靜脈曲張精準斷流術（EUS-SVD）等。本回顧性分析中，1年內兩組患者的各種內鏡治療（套扎、注射硬化劑和/或組織膠、套扎聯合注射硬化劑和/或組織膠較）對再出血影響的差異無統計學意義（P=0.07）。目前本院也已經開展ESVD及EUS-SVD，希望以后食管胃靜脈曲張患者再出血風險能得到降低。

膽結石降低GOV出血風險的原因如下：（1）膽囊周圍有豐富的迷走神經，膽結石容易刺激迷走神經興奮，導致擴張血管，降低側支血壓，降低出血風險；（2）膽囊結石引起的慢性膽囊炎可形成局部負壓，降低竇前門靜脈壓；（3）膽結石可能會釋放一些血管擴張因子靶向GOV。

綜上所述，肝硬化食管胃靜脈曲張合并膽囊結石患者經內鏡治療后1年內的再出血率低于無膽囊結石患者。膽囊結石可降低肝硬化患者GOV出血的風險；本研究尚有局限性：單中心、回顧性，需要進一步行多中心、前瞻性的研究來進一步佐證結論。