紅細胞分布寬度-血小板比值評估自身免疫性肝炎患者肝纖維化嚴重程度的回顧性研究

陳黎霞 沈麗磊 鄭毅

世界范圍內的眾多兒童和成人都受到自身免疫性肝炎(AIH)的影響。目前AIH的病因尚不清楚,其診斷基于檢驗指標檢測和病理學結果,包括IgG升高、出現自身抗體以及界面性肝炎[1-2]。不過,這些表現是非特異性的,例如在某些傳染性肝炎中也可以檢測到肝臟自身抗體,因此在作出AIH診斷時需要小心使用[3]。藥物性肝損傷(DILI)發病與藥物有關,它與AIH臨床癥狀存在著重疊,因而DILI與AIH的診斷具有一定的挑戰性[4-5]。既往研究稱肝纖維化狀態是治療AIH成功與否的關鍵因素。肝纖維化的嚴重程度通常經肝活檢來評估。由于相關的禁忌證和并發癥,肝活檢不能用于某些患者群體[6]。檢測肝纖維化的其他非侵入性方法已經在臨床實踐中得到檢驗,包括APRI、FIB-4、GPR以及紅細胞分布寬度(RDW)[7-8]。先前研究表明,RDW-血小板(RPR)可以成功檢測CHB患者的顯著肝纖維化和肝硬化[9]。本研究首先比較AIH、DILI的臨床資料差異,并評估AIH患者肝纖維化嚴重程度的影響因素及其診斷效能。

資料與方法

一、研究對象

回顧2015年6月—2022年8月期間蘇州市中西醫結合醫院收治的AIH患者45例(AIH組),男4例、女41例;DILI患者86例(DILI組),男23例、女63例;AIH、DILI診斷符合要求,患者均有肝臟穿刺病理結果。排除標準:病毒性肝炎、酒精性肝病、肝臟惡性腫瘤以及無肝穿刺活檢病理的病例。本研究經醫院倫理委員會審批通過。

二、肝穿刺活檢

采用Menghini技術在超聲引導下的采用一次性18號穿刺針進行經皮肝組織穿刺活檢。肝穿刺活檢標本進行HE染色、網狀纖維和(或)Masson染色后經由2名資深病理醫師獨立閱片診斷,需要排除少于3個匯管區的組織切片(質量差)。使用Metavir系統對肝纖維化程度進行評分,其中

三、檢驗指標

收集AIH臨床資料信息,采用XN-2000型血液分析儀(日本Sysmex公司)檢測血細胞;INFORS-YSI 2900型自動生化分析儀[伊孚森生物技術(中國)有限公司]檢測血生化指標;依照免疫比濁法(浙江愛康生物科技有限公司)檢測IgG、IGA水平。參照既往文獻計算APRI、FIB-4和GPR。

四、統計學方法

SPSS 25.0處理數據,α=0.05。根據資料類型,采用卡方檢驗或Mann-WhitneyU檢驗比較;采用單變量和多變量分析影響AIH患者晚期肝纖維化的因素。應用ROC曲線以及AUC值評估RPR對AIH肝纖維化嚴重程度診斷的準確性。

結 果

一、臨床資料

表1匯總了AIH、DILI患者臨床資料信息,比較可知,兩者年齡、性別、皮膚瘙癢、PLT、ALP、白蛋白、球蛋白、TBA、PT以及RDW差異具有統計學意義(P<0.05)。

表1 AIH、DILI患者臨床資料[%,(±s),M(P25,P75)]比較

二、單變量和多變量分析

接著評估AIH患者肝纖維化嚴重程度的影響因素。如表2所述,單變量分析顯示,非顯著、顯著肝纖維化AIH患者IgA、RDW、FIB-4、GPR及RPR存在著顯著性差異;多變量分析發現IgA、GPR及RPR升高,AIH患者顯著肝纖維化風險顯著增加,而年齡、性別、IgG、RDW、APRI及FIB-4與AIH患者顯著肝纖維化之間無統計學意義的關聯。

表2 單變量和多變量分析AIH患者肝纖維化嚴重程度的影響因素

三、RPR對AIH患者肝纖維化嚴重程度的診斷效能

RPR對AIH患者顯著肝纖維化的截斷點、ROC值、敏感度及特異度分別為-2.3、0.82、82.3%(14/17)及78.6%(22/28)。

討 論

眾多研究表明,RDW具有預測疾病預后的潛能,包括腎臟疾病、心血管疾病、肺動脈高壓、肺部惡性腫瘤以及敗血癥。已經發現RDW和慢性肝病嚴重程度之間有顯著的關聯。在非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝硬化患者中,較高的RDW值與疾病嚴重程度相關[10]。本次研究發現AIH患者RDW水平也異常升高。目前RDW和肝纖維化進展的聯系機制知之甚少。PLT減少癥是肝纖維化患者常見血液系統并發癥[11]。在慢性肝病患者中,與PLT數量減少相關的機制包括脾功能亢進、PLT生成或螯合減少以及破壞增加。應激、抗PLT抗體的產生、細菌移位、纖溶亢進和膿毒癥也被認為可以導致PLT破壞增加。肝纖維化的發展是一個復雜的過程,由細胞外基質成分的過量積累引起。PLT在肝再生和纖維化病理生理學中起關鍵作用,它還會加重肝損傷(如介導免疫損傷)[12]。一方面,PLT能夠釋放出對肝纖維化進程至關重要的介質(如CXC趨化因子配體4)。另一方面,PLT衍生肝細胞生長因子相關的肝星狀細胞膠原生成下調導致肝纖維化嚴重程度增加。關于RPR與AIH患者肝纖維化程度關系的研究相對較少。Liu等[8]研究發現,與其他無創性檢測指標相比,RPR在預測晚期肝纖維化方面具有較高的準確性。在本研究中,我們確定了RPR與AIH患者的組織學分期結果顯著相關,它能夠較為有效地預測患者嚴重肝纖維化狀態,為RPR提供了一種新的臨床應用。,

本研究發現,IgA水平與AIH肝纖維化的嚴重程度之間有顯著的聯系。一些非炎性纖維化疾病(如特發性肺纖維化、囊性纖維化、腹膜后纖維化、心內膜心肌纖維化和非肝硬化性門靜脈纖維化)的風險與血清免疫球蛋白水平升高相關[13-14]。Yokoyama等[15]給成年豚鼠服用乙醇,發現乙醇具有有限的肝纖維化特性,但當乙醇與IgA同時服用時會發生廣泛的肝纖維化。這一結果可能表明由IgA介導的肝損傷或IgA對肝纖維化有直接作用,或兩者兼有。結合本次研究結果,可以推斷IgA也可作為AIH患者晚期肝纖維化的有效生物標志物。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。