恩替卡韋或替諾福韋聯合PEG-IFNα-2b對經治慢性乙型肝炎低病毒血癥患者的療效

張培源 雷雪 王美玉

HBV感染是慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌的重要病因之一[1]。研究表明,在肝細胞中有一種較為特殊的共價閉合環狀DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA),導致難以從受感染的肝細胞中完全清除HBV[2]。核苷(酸)類似物可以通過阻斷HBV的逆轉錄過程,有效地抑制HBV復制[3]。雖然干擾素-α治療慢性乙型肝炎療效優于核苷(酸)類似物,但只有30%左右的患者對治療表現出良好的反應,且不良反應較多[4]。由于兩種藥物的作用機制不同,在新藥出現之前,許多研究都集中在尋找有效的方案,以期提高聚乙二醇化干擾素-α的整體療效[5]。本研究評估了在PEG-IFNα-2b單一治療12周結束時,聯合應用恩替卡韋或替諾福韋的療效。

資料與方法

一、研究對象

選取2017年9月至2021年10月慢性乙型肝炎且未接受過抗病毒治療患者52例,其中男性36例,女性16例,年齡(29.8±4.7)歲。診斷標準:①血清中可檢測到HBeAg;②血清中可檢測到HBV DNA;③血清HBsAg陽性持續時間半年以上;④ALT持續處于異常水平;⑤肝臟病理學檢查有明顯炎癥。排除標準:①合并甲型或丙型肝炎病毒感染;②合并酒精性肝炎;③溝通障礙、依從性較差;④合并HIV感染;⑤肝細胞癌或肝移植史;⑥肝臟存在嚴重的血管發育畸形;⑦惡病質,例如嚴重黃疸、腹水、肝性腦病等;⑧存在凝血功能障礙或患有其他嚴重的血液系統疾病。本研究為前瞻性研究,經醫院倫理審查委員會審查批準,所有患者均簽署書面知情同意書。

二、研究方法

收集患者的病史,包括姓名、性別、年齡等。患者每周皮下注射一次PEG-IFN α-2b(180 μg),12周后,將患者隨機分為兩組:①恩替卡韋治療組每周皮下注射干擾素α-2b(180 μg),每日口服恩替卡韋0.5 mg 1次,療程48周;②替諾福韋治療組每周皮下注射干擾素α-2b(180 μg),每日口服替諾福韋200 mg 1次,療程48周。采用Cobas ISE600型全自動生化分析儀(Roche公司,瑞士)檢測血生化指標。采用ADVIA 2120型血細胞計數分析儀(SIEMENS公司,德國)檢測血細胞。采用ABI7500型PCR系統檢測HBV DNA。采用酶聯免疫吸附試驗試劑盒(Abcam公司,美國,批號ab68240)檢測血清抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc。

三、統計學方法

結 果

一、恩替卡韋治療組和替諾福韋治療組患者基線特征比較

二組基線特征差異均無統計學意義(均P>0.05),見表1。恩替卡韋治療組男性8例(30.8%),替諾福韋治療組10例(38.5%),差異無統計學意義(χ2=2.822,P=0.215)。

表1 恩替卡韋治療組和替諾福韋治療組患者基線特征比較(±s)

二、恩替卡韋治療組和替諾福韋治療組患者血細胞變化比較

兩組患者紅細胞計數、淋巴細胞計數及中性粒細胞計數均呈下降趨勢,但差異無統計學意義,見表2。

表2 恩替卡韋組和替諾福韋組患者治療不同時間血細胞變化比較(±s)

三、恩替卡韋治療組和替諾福韋治療組患者病毒學變化比較

在治療第48周時,替諾福韋治療組HBeAg陰轉率和HBV DNA陰轉率顯著高于恩替卡韋治療組,差異均有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 恩替卡韋組和替諾福韋組患者治療不同時間病毒學變化比較[例(%)]

討 論

由于干擾素-α和核苷(酸)類似物的作用機制不同,越來越多的研究將核苷(酸)類似物與PEG-IFN-α聯合治療,能夠提高慢性乙型肝炎患者的治療應答率[6,7]。在一項開放研究中,接受替諾福韋聯合PEG-IFN-α治療48周的患者HBsAg轉陰率顯著高于單一治療的患者[8]。在基線HBsAg水平較低時,IFN-α聯合核苷(酸)類似物治療與僅使用干擾素-α治療相比,可以加速HBsAg下降[9]。

在本研究中,兩種聯合方案都能使HBV DNA水平隨治療時間下降。治療48周時,PEG-IFN-α聯合替諾福韋治療后,HBV DNA下降的比例高于聯合恩替卡韋治療。治療過程中的HBsAg水平有助于預測患者的治療反應[10]。Lin等[11]發現,無論HBV的基因類型如何,24周時HBsAg水平>20 000 IU/mL的患者治療應答率較低,而12周時HBsAg水平<1500 IU/mL的患者有較高的應答率。在本研究中,治療48周后,PEG-IFN-α聯合替諾福韋治療患者的HBsAg水平較聯合恩替卡韋治療的患者降低更為顯著。HBeAg轉陰常被認為是疾病進展低風險的重要信號之一。血清HBeAg轉陰患者發生肝細胞癌和肝硬化的風險較低,而未實現血清HBeAg轉陰的患者在停藥后HBV DNA復陽的概率更大。因此,血清HBeAg轉陰是慢性乙肝患者治療過程中的關鍵,常被作為生物標記物來評估療效。因為本研究是在治療結束后進行,獲得的隨訪數據不足,而血清HBeAg轉陰需要很長時間。干擾素α-2b聯合恩替卡韋或替諾福韋治療后,中性粒細胞、淋巴細胞和紅細胞均略有下降,兩種方案對紅細胞計數和紅細胞分布寬度的影響均不大。

綜上所述,在單獨使用PEG-IFN α-2b治療12周后,對于HBeAg陽性且反應較差的慢性乙型肝炎患者,在PEG-IFN α-2b治療的基礎上加用替諾福韋的療效優于恩替卡韋。今后還需要更大的樣本量的研究和更長時間的隨訪,以調查持續的抗病毒療效和不良反應。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。