安羅替尼聯(lián)合介入治療原發(fā)性肝癌Ⅲ期患者的臨床療效

王春紅 馮巍巍 張敬 司晨菲

經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)可作為術(shù)前輔助治療,改善手術(shù)切除患者的預(yù)后。但是,TACE后可能存在殘余腫瘤,其經(jīng)血管營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)逐漸恢復(fù),無法有效預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[1]。安羅替尼是一種新開發(fā)的口服血管生成抑制劑,對晚期HCC患者有良好的療效和安全性[2]。一項臨床研究表明,安羅替尼可以通過下調(diào)程序性死亡受體(PD-L)1表達(dá)抑制腫瘤生長,改善腫瘤免疫的微環(huán)境[3]。本研究評價TACE術(shù)后應(yīng)用安羅替尼治療晚期HCC患者的療效。

資料與方法

一、病例來源

2019年1月至2022年1月衡水市第三人民醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者205例,男性128例,女性77例;年齡為(53.3±8.8)歲。診斷依據(jù)《原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》。納入標(biāo)準(zhǔn):①原發(fā)性肝癌TNM Ⅲ期;②Child-Pugh A級或B級;③ECOG評分為0～2分;④無血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并重要臟器功能不全;②凝血功能障礙者;③接受其他方法治療腫瘤;④合并其他臟器惡性腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),所有患者及家屬了解研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

二、治療方法

將患者分為觀察組102例,對照組103例,兩組患者均先接受TACE治療。常規(guī)穿刺,使用微導(dǎo)管將10 mg鹽酸表柔比星(國藥準(zhǔn)字H20000496,輝瑞制藥)、50 mg奧沙利鉑(國藥準(zhǔn)字H20000337,恒瑞醫(yī)藥)與碘油(法國Guerbet公司)混合乳液注入病灶供血動脈,隨后遞送凝膠泡沫漿料或微球顆粒(美國Kalamazoo公司),直到在數(shù)字顯影血管成像上看到腫瘤血流停滯,3～6周后根據(jù)肝癌組織存活情況、栓塞碘油沉積情況決定是否再次進行TACE。若顯示肝癌灶內(nèi)碘油沉積濃密、癌灶組織壞死且無增大和新增癌灶,可暫時不繼續(xù)行TACE治療。觀察組患者在上述治療后第14天后,給予鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團,國藥準(zhǔn)字H20180004)12 mg/d早晨空腹口服,1次/d,連續(xù)服用14 d。在服藥期間監(jiān)測血壓、心電圖、血常規(guī)和不良反應(yīng)等。

三、療效評估

在術(shù)后和口服藥物治療1個月后,參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價治療效果,包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進展。疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/例數(shù)×100%。應(yīng)用美國動物腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oneology Group performance status,ECOG)評分和Karnofsky活動狀態(tài)評分(KPS)[4]。采用不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版(CTCAE 4.0)評價不良反應(yīng)[5]。

四、血清檢測

采用ELISA試劑盒(RD系統(tǒng),美國Minneapolis公司)檢測血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)含量,ARCHITECT AFP試劑盒(Abbott公司,愛爾蘭)分析血清AFP水平,ARCHITECT CA 19-試劑盒(Abbott GMBH公司,德國)。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料比較比較

對照組103例,男63例,女40例,年齡為(53.3±8.9)歲,ECOG評分0-1分78例,2分25例,BCLC分期B期36例,C期67例,肝功能分級A級66例,B級37例,肝細(xì)胞癌患者91例,其他肝癌患者12例。觀察組102例,男65例,女37例,年齡為(54.3±7.7)歲,ECOG評分0-1分75例,2分27例,BCLC分期B期36例,C期66例,肝功能分級A級63例,B級39例,肝細(xì)胞癌患者93例,其他肝癌患者9例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

二、Karnofsky評分及血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

術(shù)后1個月,兩組患者Karnofsky評分均有所升高,血清AFP和CEA均降低,且觀察組改變幅度高于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組治療前、后Karnofsky評分及血清腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

三、血清VEGF、PDGF、GGT水平比較

術(shù)后1個月后,兩組患者VEGF、PDGF、GGT水平均降低,觀察組低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 治療前、后血清VEGF、PDGF、GGT水平比較(±s)

四、臨床療效比較

術(shù)后1個月,觀察組疾病控制率優(yōu)于對照組(χ2=11.959,P=0.008),見表3。

表3 兩組臨床療效比較[例(%)]

五、不良反應(yīng)比較

術(shù)后1個月,兩組患者不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 2組不良反應(yīng)比較[例(%)]

討 論

肝癌的最佳治療方案主要取決于腫瘤分期和肝臟疾病的嚴(yán)重程度,因此,多數(shù)治療指南將BCLC分期系統(tǒng)作為腫瘤分期和治療方案的參考依據(jù)[6]。由于多數(shù)患者確診時已表現(xiàn)為中期或晚期,治療方案往往選擇姑息治療。

本研究結(jié)果表明,與單獨TACE治療相比,聯(lián)合安羅替尼治療后,患者Karnofsky評分顯著提高,血清腫瘤標(biāo)志物AFP和CEA水平,以及VEGF、PDGF、GGT顯著降低。觀察組疾病控制優(yōu)于對照組,而不良反應(yīng)情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

TACE是通過注射與栓塞材料混合的化療劑,并盡可能給藥到腫瘤的供血動脈,通過局部缺血和細(xì)胞毒性作用導(dǎo)致腫瘤壞死[7]。Chiu等[6]研究表明TACE在治療不可切除肝細(xì)胞癌方面具有潛在利用價值,可顯著提高療效,而并發(fā)癥發(fā)生率沒有上升。安羅替尼通過抑制參與血管生成和細(xì)胞增殖的信號通路來抑制腫瘤生長,其選擇性抑制VEGF受體和PDGF受體,并抑制腫瘤血管生成,能夠有效降低腫瘤組織中的血管密度[8,9]。安羅替尼在我國已完成Ⅲ期臨床試驗,每天用量為12 mg,顯示出毒性可控、循環(huán)時間長和廣譜抗腫瘤潛力[10]。在肝癌動物模型中,經(jīng)導(dǎo)管動脈內(nèi)栓塞治療聯(lián)合敲除缺氧誘導(dǎo)因子-1可通過降低VEGF蛋白的表達(dá)量抑制肝癌兔腫瘤的生長[11]。同樣,術(shù)后3個月,安羅替尼聯(lián)合TACE治療肝癌晚期患者疾病控制率顯著高于單獨使用TACE,安羅替尼相關(guān)不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn),安全性高[12]。安羅替尼聯(lián)合TACE治療晚期非小細(xì)胞肺癌具有良好的療效,與治療相關(guān)的不良反應(yīng)多數(shù)為輕中度[13]。晚期肝癌患者在TACE治療基礎(chǔ)上聯(lián)合安羅替尼療效更好,有效控制腫瘤進展[14]。上述研究表明,安羅替尼聯(lián)合TACE在肝癌晚期治療過程中具有一定優(yōu)勢,延長患者生存期,提高腫瘤控制率,且安全性好。

本研究仍一定局限性。首先,作為一項回顧性研究,潛在的混雜因素可能會影響結(jié)果;其次,研究中的樣本量相對較小,有必要提供更大樣本量的進一步證據(jù);最后,隨訪時間相對較短,無法分析兩組患者的5年生存數(shù)據(jù)。

綜上所述,肝癌晚期患者采用TACE聯(lián)合安羅替尼治療臨床效果顯著,且未增加患者不良反應(yīng),是治療晚期肝癌的一種安全有效的方法。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。