慢性乙型肝炎肝硬化患者繼發肝性腦病風險預測模型的構建與驗證

張家齊 王再超 楊家耀 王曉夢 趙玉

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病,80%以上的肝硬化患者由慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)發展而來[1]。肝性腦病(hepatic encephalopathy,HE)為肝硬化的常見并發癥,是一種以代謝紊亂為病理基礎的神經精神異常綜合征[2,3]。文獻報道,失代償期肝硬化患者HE的發生率高達30%,肝功能損傷越嚴重HE的發生風險越高[4,5]。HE 是CHB肝硬化患者死亡的主要原因之一,早期識別、及時治療是改善CHB肝硬化患者預后、降低病死率的關鍵[6]。本研究探討CHB肝硬化患者繼發HE的危險因素,并構建與驗證風險預測模型,為臨床CHB肝硬化患者繼發HE的預防提供參考。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2021年1月至2022年6月武漢市某三甲醫院收治的202例CHB肝硬化患者的臨床資料。納入標準:①符合肝硬化的診斷標準[7];②CHB引起的肝硬化;③患者病歷資料齊全,自愿參與研究。排除標準:①其他病因導致的肝硬化,如酒精性肝硬化、膽汁淤積性肝硬化、自身免疫性肝硬化等;②其他代謝性疾病引起的腦功能異常;③其他神經系統疾病;④中毒性腦病;⑤顱內感染;⑥精神病;⑦阿爾茨海默病。根據CHB肝硬化患者是否繼發HE分為HE組59例和非HE組143例。HE診斷標準參考2018年中華醫學會《肝硬化肝性腦病診療指南》[8]。

二、資料收集

入院時收集患者①人口學資料:性別、年齡、文化程度。②既往慢病史:是否有高血壓、糖尿病。③血清肝功能指標:前白蛋白、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)。前白蛋白、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素采用比色法檢測,試劑盒購自法國生物梅里埃公司。AST、ALT、ALP采用酶法檢測,試劑盒購自羅氏診斷產品(上海)有限公司。檢測儀器為羅氏Modular P800全自動生化分析儀。④合并癥:合并自發性門體分流、腹腔感染、上消化道出血、重度腹水、電解質酸堿平衡紊亂、肝腎綜合征、便秘。⑤治療措施:住院期間是否接受經頸內靜脈肝內門體分流術,是否大量放腹水,是否高蛋白飲食,是否應用利尿劑,是否應用鎮靜麻醉劑。采用統一的調查表,數據來源于問詢患者、查閱醫院病歷、實驗室檢查單、臨床診療記錄等。

三、統計學方法

結 果

一、CHB肝硬化患者繼發HE的單因素分析

HE組與非HE組年齡、前白蛋白、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、是否經頸內靜脈肝內門體分流術、是否合并腹腔感染、是否合并上消化道出血、是否合并電解質酸堿平衡紊亂、是否合并肝腎綜合征、是否便秘等比較,差異有統計學意義(P<0.05);HE組的年齡大于非HE組(P<0.05),血清前白蛋白、白蛋白水平低于非HE組(P<0.05),血清總膽紅素、直接膽紅素水平高于非HE組(P<0.05);HE組接受經頸內靜脈肝內門體分流術的比例、合并腹腔感染、上消化道出血、電解質酸堿平衡紊亂、肝腎綜合征、便秘的比例均高于非HE組(P<0.05)。HE組與非HE組在性別、文化程度、是否高血壓、是否糖尿病、AST、ALT、ALP、是否合并自發性門體分流、是否合并重度腹水、是否大量放腹水、是否高蛋白飲食、是否應用利尿劑、是否應用鎮靜麻醉劑上,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 CHB肝硬化患者繼發HE的單因素分析

二、CHB肝硬化患者繼發HE的多因素logistic回歸分析

以CHB肝硬化患者是否繼發HE為因變量,以年齡、前白蛋白、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、是否經頸內靜脈肝內門體分流術、是否合并腹腔感染、是否合并上消化道出血、是否合并電解質酸堿平衡紊亂、是否合并肝腎綜合征、是否便秘為自變量,進行多因素logistic回歸分析。變量賦值:是否繼發HE:是=1,否=0;是否經頸內靜脈肝內門體分流術:是=1,否=0;是否合并腹腔感染:是=1,否=0;是否合并上消化道出血:是=1,否=0;是否合并電解質酸堿平衡紊亂:是=1,否=0;是否合并肝腎綜合征:是=1,否=0;是否便秘:是=1,否=0;年齡、前白蛋白、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素以原始值代入。logistic回歸分析結果顯示,接受經頸內靜脈肝內門體分流術、合并上消化道出血、合并電解質酸堿平衡紊亂、合并肝腎綜合征、合并便秘是CHB肝硬化患者繼發HE的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 CHB肝硬化患者繼發HE的多因素logistic回歸分析

三、CHB肝硬化患者繼發HE風險預測模型

建立CHB肝硬化患者繼發HE的風險預測模型:P=ex/(1+ex),其中e為自然對數,X=-2.375+1.113×經頸內靜脈肝內門體分流術+1.388×上消化道出血+0.876×電解質酸堿平衡紊亂+1.513×肝腎綜合征+1.043×便秘。采用ROC曲線驗證此風險預測模型,見圖1,ROC曲線下面積為0.841(95%CI=0.772,P<0.01),取最佳臨界值時的靈敏度為80.36%,特異度為80.00%,約登指數為0.604。根據本預測模型驗證202例CHB肝硬化患者中可能發生HE的人數為49例,實際發生HE的人數為59例,正確率為83.05%,提示本預測模型的臨床應用效果良好。

圖1 CHB肝硬化患者繼發HE的風險預測模型ROC曲線

討論

本研究結果顯示,接受經頸內靜脈肝內門體分流術、上消化道出血、電解質酸堿平衡紊亂、肝腎綜合征、便秘是CHB肝硬化患者繼發HE的危險因素。經頸內靜脈肝內門體分流術是肝硬化患者繼發HE的危險因素,且術后半年內為高發期。其原因為:第一,門靜脈與肝靜脈存在異常相通的通道,門靜脈的部分血液未經肝臟解毒直接流入體循環,血氨水平增加,經血腦屏障進入中樞神經系統引起HE;第二,門靜脈-體循環分流異常的患者常伴有肝功能障礙,這是因為分流術后進入肝臟的血流減少,肝臟缺血缺氧加重,肝臟代謝功能減弱[9-13]。上消化道出血是引起HE的主要誘因,這是因為上消化道出血使大量血紅蛋白進入腸道,經腸道細菌分解產生氨氣,氨氣吸收進入血液,血氨水平升高,經血腦屏障進入中樞神經系統引起HE;另外,肝硬化患者發生上消化道出血的主要病理機制是門靜脈高壓,門靜脈高壓會引起門靜脈側支循環,使消化道回流肝臟的血液未經過肝臟代謝,同樣使得血氨水平升高引起HE[14,15]。電解質酸堿平衡紊亂與HE密切相關,尤其是低鉀血癥、低鉀性堿中毒能使血氨增加,誘發HE,HE也會加重電解質酸堿平衡紊亂,造成機體代謝異常[16]。肝腎綜合征表現為少尿或無尿、低鈉血癥、氮質血癥,常發生于肝硬化失代償期,肝功能嚴重損傷,血液中的代謝廢物無法排出體外,血氨水平升高誘發肝性腦病[17]。便秘與肝硬化HE的發生密切相關,含有氨的代謝廢物經過大腸重新吸收進入血液,引起血氨升高[18]。

一項單中心對照研究顯示,血清總膽紅素水平高、血白蛋白水平低、合并消化道出血比例高、繼發感染比例高與肝硬化繼發HE相關[19]。本研究單因素分析中也發現年齡、前白蛋白、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、腹腔感染與HE的發生有一定關聯。年齡越大的CHB肝硬化患者免疫力較弱,基礎代謝弱,肝臟解毒功能減弱,有害物質經大腸重吸收增加,易誘發HE。血清前白蛋白、白蛋白水平低,血清總膽紅素、直接膽紅素水平高,說明患者肝臟功能下降,易誘發HE。有文獻報道,腹腔感染是HE的影響因素,這是因為CHB肝硬化患者合并腹腔感染會加重細菌和其他毒素侵入肝臟,肝臟解毒功能減弱,同時也會促進血氨水平升高,誘發HE[20]。上述指標未進入模型的原因可能與個體差異、研究設計、統計偏倚等因素有關。本研究建立的CHB肝硬化患者繼發HE的風險預測模型,預測效能較好,需要評估的資料臨床上容易獲取,應用簡單方便。

綜上所述,CHB肝硬化患者HE預測模型能夠較好地預測HE的發生風險,臨床可根據該模型評估CHB肝硬化患者,采取針對性措施預防HE的發生。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。