腫瘤免疫治療，3個問題需關注

薛鵬

腫瘤免疫治療是通過調控機體自身的免疫系統(tǒng)功能來實現(xiàn)抗腫瘤的作用，但有些患者在應用免疫治療時會出現(xiàn)“超進展”和“假性進展”等復雜的臨床治療效果。在廣泛應用提高抗腫瘤療效的同時，越來越多的免疫相關副反應引起人們的關注。治療期間對不良反應的發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測，需要患者本人和醫(yī)師進行充分溝通交流，因此，為了更好地理解和重視免疫治療相關不良反應，發(fā)揮免疫治療效益的最大化，腫瘤患者應關注以下幾個問題：

1.免疫檢查點抑制劑是如何起作用的？

現(xiàn)代醫(yī)學對人類免疫系統(tǒng)的認識經(jīng)歷了艱辛而漫長的探索，我國傳統(tǒng)醫(yī)學也對增強機體免疫對抗腫瘤有諸多論述，但直到2018年的諾貝爾生理學和醫(yī)學獎頒給了美國科學家艾利森和日本免疫學家本庶佑，人們才廣泛認識到免疫檢查點抑制劑這種利用操控機體自身免疫相關分子的治療手段的威力。正常情況下，機體內(nèi)的免疫細胞就像巡邏的哨兵，通過細胞免疫機制特異性地清除發(fā)生突變的細胞，在體內(nèi)發(fā)揮監(jiān)視和保護作用。然而腫瘤細胞在各種因素作用下逃脫機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視時，便可在體內(nèi)迅速分裂增殖。PD-1稱為程序性死亡受體1，是T細胞表達的一種重要的免疫抑制分子，它與腫瘤細胞上的PD-L1結合，能抑制T細胞增殖活化，從而逃避腫瘤免疫應答。PD-1/PD-L1抗體的作用就是阻斷PD-1與PD-L1之間的結合，讓免疫細胞得以保持活性，恢復其對腫瘤細胞的識別和殺傷力。

2.為何會出現(xiàn)腫瘤免疫治療相關不良反應？

PD-1受體抑制劑能解除T細胞的免疫抑制狀態(tài)，在增強抗腫瘤效應的同時，也能增強對自身各系統(tǒng)組織的異常免疫反應，稱為免疫相關副反應，涉及皮膚、消化道、肝臟、內(nèi)分泌、肺部等在內(nèi)的多個器官。

這些副反應可以造成全身各個臟器受累，臨床表現(xiàn)大多沒有特異性。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的進步，多數(shù)副反應可以得到良好的控制，但少數(shù)嚴重的副反應也可能造成嚴重的臟器功能衰竭，因此及時有效的發(fā)現(xiàn)和控制免疫相關副反應十分重要。

3.常見不良反應的監(jiān)測及處理措施有哪些？

對于免疫相關副反應的管理措施，首先要遵循預防、評估、檢查、監(jiān)測和治療的基本原則。患者應盡早識別免疫治療相關風險因素，配合醫(yī)生對免疫相關副反應的分級管理。1～2級不良反應可采用激素干預等措施及時控制，出現(xiàn)3～4級的不良反應要及時就醫(yī)，立刻停止免疫治療，并及時醫(yī)療干預。

皮膚毒性 最常見也是最早發(fā)生的免疫相關副反應是皮膚毒性，高峰期出現(xiàn)在PD-1/ PD-L1阻斷劑治療兩個周期后，包括濾泡性皮炎、紅斑性皮炎、丘疹性皮炎等。輕度皮膚毒性可不進行治療或口服止癢劑（例如抗組胺藥物，NK-1受體抑制劑等）、局部外用糖皮質激素；2級皮膚不良反應可在改善后繼續(xù)免疫治療；對于嚴重皮膚不良反應的患者，治療好轉后是否繼續(xù)免疫治療，目前仍存在爭議。

胃腸道毒性 常表現(xiàn)為腹瀉或腸炎，通常在開始治療的1～2月出現(xiàn)。腹瀉或腸炎相關癥狀持續(xù)超過3天，排除感染因素后，根據(jù)腹瀉程度及時評估病情。輕微癥狀的1級（每天<4次）對癥予以腸炎飲食和胃腸動力抑制劑（洛哌丁胺等），調整飲食并應用止瀉藥2～3天后癥狀仍持續(xù)但無加重時可應用布地奈德。2級中度腹瀉（每天4～6次）時結腸鏡有助于明確診斷，一旦鏡下明確結腸炎應暫停免疫治療，立即予以糖皮質激素每天每千克體重1～2mg治療。對于腸炎癥狀持續(xù)緩解不良的患者，應及時就診行腸鏡檢查并入院治療。

肝臟毒性 免疫治療相關肝毒性的發(fā)生率為2%～10%，多發(fā)生于用藥2～3月。每次用藥期間均應行肝功能監(jiān)測，免疫相關副反應相關肝毒性的癥狀可表現(xiàn)為黃疸、上腹痛、嘔吐等，也可表現(xiàn)為無癥狀或其他非特異性癥狀，如乏力、消化不良等。一旦肝功能有惡化趨勢應及時評估，排除感染、非感染性疾病以及腫瘤進展引起的肝功能異常。大多數(shù)病例經(jīng)糖皮質激素治療均可獲得緩解。

免疫治療相關性肺炎 免疫治療相關肺毒性主要表現(xiàn)為非特異性間質性肺炎，中位發(fā)生時間為2.6個月。免疫相關副反應肺炎的表現(xiàn)為干咳、進行性呼吸困難、發(fā)熱、胸痛等癥狀。當懷疑患者出現(xiàn)免疫相關副反應肺炎時，需行肺CT檢查，最常見為間質性肺炎的影像學表現(xiàn)。輕度免疫相關副反應肺炎采取對癥藥物治療，口服強的松每天每千克體重1～2 mg或者甲潑尼龍每天每千克體重0.5～1mg。對于中度及以上的患者應先停用PD-1受體抑制劑，嚴重的永久終止免疫治療，并行支氣管鏡檢查，請呼吸科醫(yī)生會診。

內(nèi)分泌毒性 接受免疫治療的患者中有5%～10%可能會出現(xiàn)內(nèi)分泌免疫相關副反應。因為內(nèi)分泌器官本身的特點，具體表現(xiàn)為：（1）內(nèi)分泌毒性往往是不可逆的，后續(xù)需要長期內(nèi)分泌替代治療；（2）內(nèi)分泌毒性通常較輕，往往不需要停用免疫治療，或短期內(nèi)分泌癥狀改善后可繼續(xù)免疫治療。較為常見的是甲狀腺功能異常及下垂體炎，1型糖尿病也有相關報道。

罕見毒性 例如：（1）腎臟毒性。腎毒性報道較少，發(fā)病率約1%，主要表現(xiàn)為免疫相關腎炎及腎功能不全。類固醇激素治療反應較好，早發(fā)現(xiàn)早診斷及時予以激素為主的治療，可使血肌酐迅速下降避免透析治療。（2）胰腺毒性。約1%～2%應用PD-1抑制劑的患者可出現(xiàn)免疫相關胰酶水平的升高，但確診胰腺炎的病例極少。治療期間，不推薦常規(guī)監(jiān)測胰酶水平；若發(fā)現(xiàn)單純胰酶水平升高而沒有其他癥狀懷疑胰腺炎時，可以監(jiān)測指標變化并注意觀察臨床癥狀。（3）眼部毒性。眼色素層炎在單用免疫抑制劑或聯(lián)合治療中均有報道，癥狀為眼睛發(fā)紅、畏光、疼痛、視力改變等。出現(xiàn)上述癥狀時應請眼科醫(yī)師完善?？茩z查，外用類固醇滴眼液可緩解癥狀，較重的眼科炎癥推薦使用口服類固醇。（4）關節(jié)炎。患者中小部分可出現(xiàn)關節(jié)痛，且既往有關節(jié)炎病史者癥狀加劇，低劑量口服類固醇可有效控制癥狀。（5）神經(jīng)系統(tǒng)疾病?；颊邥霈F(xiàn)重癥肌無力、免疫介導性腦炎等神經(jīng)系統(tǒng)毒性表現(xiàn)，使用糖皮質激素可有效緩解毒副反應，并及時請神經(jīng)科醫(yī)師協(xié)助診治。

免疫治療的應用在近年迅速發(fā)展，給腫瘤患者帶來福音的同時，也帶來患者管理方面新的臨床問題，包括不良反應的早期監(jiān)測、精細化管理，難治性免疫相關副反應的治療選擇等。隨著臨床應用的普及，對于免疫相關副反應的認知也越來越深入，臨床醫(yī)生能更好地篩選免疫治療最佳獲益人群，以便更好地使用免疫治療造福癌癥患者。