藥物相關基因檢測，助患者實現“精準用藥”

戚慧潔

在生活中，我們常常會發現，不同的人即使患了一樣的毛病，吃同一種藥物，藥量也相同，但是療效就是不一樣，有的人甚至吃了不僅不能治病，還會出現毒副反應。相同劑量的同種藥物在不同個體間療效和毒副作用的明顯差異長期困擾著臨床。目前常見疾病的臨床治療有效率僅在40%～62%之間，也就是說在傳統的“千人一藥”的用藥模式下，約有2/3的人無法達到理想的治療效果。我們常說這是因為“個體差異”，但究竟什么是個體差異？為什么會存在個體差異？個體差異又是如何體現在藥物治療上的？要想弄清楚這些問題，也許最近大熱的藥物相關基因檢測能給我們答案。

相關基因在藥物作用過程中起決定作用

我們先來看藥物進入體內是如何發揮作用的。

其實藥物在體內要經過一系列復雜過程才能發揮到達靶病灶，最終發揮藥效。以口服藥為例，一粒藥片或者一顆膠囊在服下后，首先在胃部或者小腸崩解分散后經消化酶消化，然后通過胃黏膜的轉運蛋白吸收進入血液，血液中的藥物結合蛋白攜帶著藥物分子游走于不同的器官，哪里有能夠與藥物分子強結合的靶蛋白，藥物就會在那個部位蓄積，當蓄積的藥物達到一定的濃度，藥物與靶蛋白結合的程度不斷增加，引起靶蛋白作用增強或減弱，導致下游信號通路的改變，進而發揮出預期的藥物療效。沒能和靶蛋白結合的藥物，會經過肝臟或腎臟被代謝蛋白轉化為無活性的分子代謝物，也有的藥物會以原形的形態，通過尿液或糞便排出體外。至此，藥物在人體內才算完成了一個循環。非口服藥，比如通過輸液或者注射進入體內的藥物，則是跳過了吸收過程直接進入血液，通過血液循環系統發揮重要作用。

從上述分析，我們不難發現許多藥物代謝酶、藥物轉運體和藥物作用靶點蛋白都參與了藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程。而每個蛋白質都是由不同的基因所編碼的，如果編碼蛋白質的基因發生變異，導致該蛋白的結構和功能發生改變或喪失原有的功能，從而影響對藥物的代謝或轉運功能，最終影響藥物的治療效果。因此，藥物體內代謝、轉運和藥物作用靶點基因的遺傳變異及其表達水平的變化可通過影響藥物的體內濃度和敏感性，導致藥物反應性個體差異，這是藥物相關基因檢測個體化應用的理論基礎。

基因多態性檢測是實現個體化用藥的關鍵

早在20世紀50年代，就有科學家研究發現，人們在不同的遺傳背景下會發生用藥反應差異，尤其是藥物代謝酶基因的差異會導致藥物發生不良反應或者不能達到相應的治療效果。在過去的20年間，隨著人類基因組計劃（HGP）和人類基因組單倍型圖譜計劃（HapMap）項目的順利完成，以及高通量基因分型技術的進步，藥物基因組學領域得到了迅猛發展，越來越多的藥物基因組生物標記物及其檢測方法相繼涌現。2015年美國率先提出精準醫療計劃（PMI），我國也在2016年緊接著啟動了國家重點精準醫學研究和發展計劃。精準醫療模式是以個體遺傳信息為基礎，結合環境因素，制定最適合的給藥方案，可實現療效最大化和毒副反應最小化。基于個體基因信息對疾病進行診斷與治療是精準醫學的重要環節，因此，遺傳基因多態性的檢測是實現個體化用藥的關鍵途徑，也是實現精準醫療的橋梁。

所謂遺傳多態性指的是人體基因序列中某一個堿基的遺傳變異，即單核苷酸多態性（SNPs）。我們知道，人體DNA中儲存個體全部的遺傳信息，信息量巨大的DNA由一個又一個核苷酸組成，核苷酸又是由更小的單位——一般我們稱為“堿基”組成。千萬不要小看這小小的堿基，單個堿基的遺傳變異可能會對我們的身體產生“蝴蝶效應”般的巨大影響。單核苷酸多態性（SNPs）是人類基因組中最常見的遺傳變體，這些多態性具有廣泛的分布，并且可以在基因或mRNA的任何區域中發現。單核苷酸多態性主要有兩種表現形式，一種是改變基因編碼，另一種是影響基因的翻譯、剪接、增強或抑制的效率，對基因表達水平具有功能意義。基因的遺傳多態性可以改變參與藥物代謝的酶和蛋白質的表達和功能，影響藥物的吸收、分布、生物轉化和排泄以及藥物-靶標的相互作用。

權威機構陸續頒布相關指南指導依據基因檢測結果的臨床合理用藥，藥物遺傳學和藥物基因組學知識數據庫是目前最權威、最完善的藥物基因組專用數據庫，收錄了有關人類遺傳變異如何影響藥物反應的信息。臨床藥物遺傳學實施應用協會（CPIC）為臨床用藥提供藥物標記物的循證指南。美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準在140余種藥物的藥品標簽中增加藥物基因組信息，涉及的藥物基因組生物標記物42個。國家衛計委根據我國國情也于2015年頒布了《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南（試行）》。目前可供參考的人體基因型和表型信息轉化進行選擇和劑量調整的藥物主要包括抗腫瘤藥物、神經精神類藥物和心血管類藥物等，具體到藥物則包括氯吡格雷、華法林、硝酸甘油、他克莫司、他莫昔芬、卡培他濱、異煙肼、辛伐他汀、伊立替康、卡馬西平、苯妥英、鉑類、吉西他濱等。

簡單的抽血檢查即可檢測藥物相關基因

如今越來越多的醫療機構開始開展藥物相關基因的檢測項目，測的正是人體的單核苷酸多態性位點。這種檢測做起來并不復雜，與普通血常規一樣，只要在用藥前抽一管靜脈血，測一下某個藥物相關基因的單核苷酸多態性位點，就能知道個體適不適合用這種藥物，甚至還能夠預測用完藥之后會出現的不良反應。對單核苷酸多態性的研究已經能夠支持對疾病易感性、對藥物敏感性和藥物不良反應等領域的精準預測。隨著基因檢測技術的不斷發展和完善，藥物相關基因檢測的檢測精度和可靠性不斷提高，其應用場景也在逐漸拓展。藥物相關基因檢測最初主要用于藥物代謝酶的基因檢測，后來又逐步擴展到藥物受體和轉運蛋白等方面。

如今，藥物相關基因檢測已成為指導臨床個體化用藥、評估嚴重藥物不良反應發生風險、指導新藥研發和評價新藥的重要工具，甚至部分上市的新藥僅限于特定基因型的適應癥個體使用。豐富的個體化用藥基因檢測項目的開展，能夠幫助醫生和患者提前預測用藥風險，或評估用藥療效，給予針對性的藥物品種或用藥劑量的調整，實現了用藥的“量體裁衣，因人施治”。