替奈普酶的溶栓“新時代”

董漪，徐嘉文，董強

自1995 年《新英格蘭雜志》發表了NINDS研究以來[1]，數以萬計的臨床研究證實了阿替普酶可改善急性缺血性卒中患者的臨床結局，如2008 年的ECASS研究證實了治療時間窗可以從3h延長到4.5h[2]，2018 年EXTEND 研究證實阿替普酶可以在影像學篩選下將時間窗延長到9 h[3]，2019 年WAKE-UP 研究發現可以通過磁共振DPFN 模式進行患者篩選[4]。臨床上，卒中患者也因阿替普酶再灌注治療而獲益。

然而，阿替普酶仍存在一些不盡如人意的方面，比如研究者不斷探索的時間窗，劑量與安全性的權衡，靜脈治療會不會耽誤血管內介入，溶栓治療后短期癥狀波動反復等。替奈普酶（TNK）作為新型組織纖維溶酶原活化劑，是一個527-氨基酸構成的酸性糖蛋白，作為阿替普酶的變構體，利用基因重組技術替換T、N 和K 位糖蛋白，與阿替普酶相比，溶解血栓能力增強7 倍，抵抗內源性纖溶酶原活化劑抑制劑-1（PAI-1）的能力增強80 倍，與纖維蛋白特異性結合能力增強14 倍，且具有更長半衰期（20 min）[5]。因此，TNK 可以通過單次靜脈推注給藥。與阿替普酶相比，TNK 具有許多顯而易見的優勢，包括一次性給藥持續時間長、更高的纖維蛋白特異性和更低的纖維蛋白原耗損耗。臨床應用方面，TNK 價格更為便宜；且不同于阿替普酶長達1 h 的給藥時間，TNK可在10 s 內團注結束給藥，為臨床操作帶來許多便利。因此，溶栓“新時代”也許要到來了。

1 TNK 的循證之路

2005年阿替普酶之父Haley教授首次在《Stroke》雜志上發表了卒中患者中TNK 劑量遞增的安全性研究[6]。2010 年繼而發表了提前中止的IIb/III 期臨床研究結果，提示0.4 mg/kg劑量組可能存在安全風險，然而0.1 mg/kg 和0.25 mg/kg 劑量組的TNK 與標準劑量的阿替普酶的隨機對照研究值得再探索[7]。2015 年格拉斯哥醫學中心Huang 教授通過單中心隨機對照研究比較了發病4.5 h內的卒中患者中0.25 mg/kg TNK 與阿替普酶的半暗帶挽救率，兩種治療無顯著差異[8]。

與此同時，2012 年澳洲學者Parsons 教授開展了基于影像學篩選下的比較0.25 mg/kg TNK 與阿替普酶的2b 期臨床研究，首次確認了TNK 的安全性[9]。2022 年Bivard 教授通過TASTE-A 研究證實了移動救治單元上超早期使用TNK 溶栓能夠使患者更快地獲得溶栓治療[10]。同一年加拿大學者Menon教授通過一項Ⅲ期多中心前瞻性、隨機平行開放標簽AcT 研究，證實了0.25 mg/kg TNK 療效不劣于阿替普酶的標準治療[11]。次年，王擁軍教授領銜的TRACEII 研究也證實了在中國人群中，國產TNK 0.25 mg/kg 也可以達到不劣于阿替普酶的效果[12]。因此，中國醫師協會神經內科醫師分會腦血管病專家組于2022 年發布了《急性缺血性卒中替奈普酶靜脈溶栓治療中國專家共識》，歐洲卒中學會ESO 亦發表了2023 年版《替奈普酶治療急性缺血性卒中的快速建議》，對于諸多臨床決策做了說明和建議[13]。

2 TNK 的優勢

2.1 顱內大動脈閉塞需要橋接患者 2018 年Campbell 教授完成了EXTEND-IATNK 研究，在顱內大動脈閉塞患者中對比TNK 與阿替普酶的靜脈溶栓療效，該研究非常巧妙設計了以取栓前造影作為主要終點，以21.8% vs 9.9%的顯著差異，證實了橋接治療中TNK 的優勢[14]。之后EXTEND-IATNK2 進一步確認了0.25 mg/kg 是最優劑量，0.4 mg/kg 不能進一步增加獲益[15]。

2.2 大動脈閉塞的小卒中患者 合并大動脈閉塞的小卒中患者治療非常局限，阿替普酶僅限于致殘性小卒中患者的溶栓，而動脈內治療又局限于美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分超過6 分的患者[16]。2015 年加拿大進行了小規模TEMPO1 的II期研究，納入了NIHSS 評分0 ～5、發病12 h 內且合并顱內血管閉塞的患者。結果顯示50 例患者中僅1 例發生了出血事件，而血管完全再通與90d功能預后良好[改良Rankin 量表（mRS）0 ～1]明顯相關[17]。由于樣本量有限，更期待進一步III期臨床研究或者多個隊列研究的結果。

3 TNK 的未來發展方向

通過研究登記、網站搜索等方法，總結了TNK一些未完成或正在進行的研究（表1），以此來探討可能的發展方向。

表1 未完成或正在進行的研究

3.1 超時間窗溶栓 阿替普酶治療目前時間窗，即使經過影像學篩選仍限制于9 h 時間窗內，那TNK能不能突破這個時間窗內

3.2 超時間窗橋接 橋接治療在時間窗內的證據已經非常充分，那么超時間窗橋接溶栓治療，是否也是TNK 優于阿替普酶呢？另外，2022 年Rene 研究的CHOICE 研究也給卒中領域帶來了新的思路[18]，因此，ALLY研究和TECNO研究也將從這思路著手探討TNK 是否更強更快。

3.3 穿支病變 穿支病變容易在病情早期有癥狀波動，也有不少患者在溶栓后早期波動惡化，然而目前TNK 可能因為更長的半衰期，有機會在穿支病變中體現出更多的優勢，但尚沒有類似的研究登記。

3.4 出血風險的再分析 NORTEST 1 納入了發病4.5 h 內的高齡卒中患者，對比了0.4 mg/kg TNK 與標準阿替普酶治療，兩組間無顯著差異[19]。但由于研究入組的患者基線NIHSS 中位數僅6 分，研究者需要再著重研究一下中重度卒中，于是NORTEST 2A 只納入了NIHSS ＞6 分的患者，最終研究因為出血增加的安全性問題而被提前終止[20]。未來低劑量（0.25 mg/kg）TNK 在中重度卒中中的安全性和有效性或許值得進一步的評估。

十八載努力，全球研究者此起彼伏地鉆研TNK，以期待帶來更強、更快的溶栓療效，也期待在未來看到更多領域、亞組人群中關于TNK 研究。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突