不同抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療糖尿病黃斑水腫的短期療效分析

何霓，石鵑，李俊

1.湘西自治州人民醫(yī)院眼二科，湖南湘西 416000；2.吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼二科，湖南湘西 416000；3.麗水市中心醫(yī)院眼科中心，浙江麗水 323000

世界糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation, IDF）有研究表明，2019 年全球糖尿病（diabetes mellitus, DM）患病率為9.3%（4.63 億人），預(yù)計(jì)到2030 年將上升至10.2%（5.78 億人），到2045 年將上升至10.9%（7 億人）[1]。糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema, DME）在成人中的患病率大約為7.6%，2017 年中國(guó)的DM 患者數(shù)量有1.144 億，位居全世界榜首[2]。DME 是糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy, DR）最常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是工作年齡人群乃至老年人致盲的主要原因。目前，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）藥物是治療DME 的一線療法，但仍有高達(dá)60%的患者對(duì)抗VEGF 治療反應(yīng)不足[3]。目前用于治療DME 的抗VEGF 藥物主要包括阿柏西普、雷珠單抗以及康柏西普。幾項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)也為上述藥物治療DME 提供了證據(jù)[4-7]。但少有以上藥物之間相互比較的研究，因此，本研究回顧性分析2018 年10 月—2021 年11 月于麗水市中心醫(yī)院眼科確診的DME 患者92 例共123 只眼，旨在觀察不同抗VEGF 藥物治療DME 的短期療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院眼科確診的DME 患者92 例共123 只眼。男41 例，女51 例。根據(jù)玻璃體腔注射藥物的不同分為3 組，玻璃體腔注射2 mg/0.05 mL 的阿柏西普為IVA 組（n=39），注射0.5 mg/0.05 mL 的康柏西普為IVC 組（n=7），注射0.5 mg/0.05 mL 雷珠單抗為IVR 組（n=46），分別為54、9、60 只眼。3 組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 3 組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

將早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究組推薦的“臨床有意義的黃斑水腫（clinically significant macular edema, CSME）”作為DME 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，定義為距黃斑中心500 μm 范圍內(nèi)的視網(wǎng)膜增厚，或黃斑中心500 μm 范圍內(nèi)的硬性滲出伴鄰近視網(wǎng)膜增厚，或≥1 個(gè)視盤直徑（disc diameter, DD）的視網(wǎng)膜增厚區(qū)且其任何部分在黃斑中心凹1 DD 內(nèi)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CSME 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2 型糖尿病；6 個(gè)月內(nèi)未接受玻璃體切除手術(shù)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者；黃斑水腫繼發(fā)于除糖尿病以外的其他疾病者；青光眼或眼壓不能控制者；既往接受玻璃體腔注射藥物（抗VEGF 藥物或激素等）或視網(wǎng)膜激光術(shù)史者[8]。

1.4 方法

1.4.1 檢查方法 收集患者全身性基本資料，并行最佳矯正視力（best corrected visual acuity, BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼底彩色照相和光學(xué)相干斷層掃描檢查（optical coherence tomography,OCT）。其中BCVA 的檢查，采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表進(jìn)行，結(jié)果換算為最小分辨角對(duì)數(shù)（logMAR）視力再行統(tǒng)計(jì)分析[logMAR=-log（小數(shù)視力）]。CFT的測(cè)量使用德國(guó)海德堡公司的頻域OCT 儀，測(cè)量3次取平均值。觀察OCT 灰度圖中心水平掃描線上光感受器層反射光帶（IS/OS）完整性。將其分為存在即IS/OS(+)，或完全缺失即IS/OS(-)。

1.4.2 治療方法 3 組藥物均采取玻璃體內(nèi)注射的方法給藥。患眼自術(shù)前3 d 起局部使用鹽酸左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼，4 次/d。患者取平仰臥位，將倍諾喜滴眼液滴入結(jié)膜囊行表面麻醉。碘伏消毒眼周皮膚，注射前5%聚維酮碘浸泡消毒結(jié)膜囊，時(shí)間約90 s，生理鹽水沖洗。以專用注射器抽取抗VEGF藥物，包括2 mg/0.05 mL 的阿柏西普眼內(nèi)注射溶液（國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20 235001；規(guī)格：0.1 mL∶4 mg）、0.5 mg/0.05 mL 的康柏西普注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字S20 130012；規(guī)格：10 mg/mL，0.2 mL）、0.5 mg/0.05 mL 的雷珠單抗注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20 170003；規(guī)格：10 mg/mL，0.2 mL），于顳上方或鼻上方距角鞏膜緣3.5~4.0 mm處睫狀體平坦部穿刺注射（無(wú)或假晶狀體眼為3.5 mm，有晶狀體眼為4 mm）。注射完畢后，無(wú)菌干棉簽壓迫止血片刻，涂典必殊眼膏后包術(shù)眼。玻璃體內(nèi)注射后，每天使用左氧氟沙星滴眼液滴眼，4 次/d，連續(xù)3 d。

1.5 觀察指標(biāo)

最佳矯正視力（best corrected visual acuity,BCVA）、眼壓、黃斑中心凹厚度（central foveal retinal thickness, CFT）、光感受器層反射光帶（IS/OS）完整性。將視力損害分為3 級(jí)，定義logMAR BCVA>0.4為輕度損害，logMAR BCVA 介于0.4~1.0 為中度損害，logMAR BCVA<1.0 為重度損害。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，進(jìn)行F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）和率表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者患眼治療前l(fā)ogMAR BCVA、CFT、眼壓比較

3 組患者治療前l(fā)ogMAR BCVA、CFT 及眼壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

表2 3 組患者患眼治療前l(fā)ogMAR BCVA、CFT、眼壓比較(±s)

表2 3 組患者患眼治療前l(fā)ogMAR BCVA、CFT、眼壓比較(±s)

?

2.2 3 組患者logMAR BCVA 和CFT 值比較

治療前的logMAR BCVA 為（IVA 組：0.83±0.42、IVC 組：0.95±0.32、IVR 組：0.89±0.48），治療后1 d 的logMAR BCVA 為（IVA 組：0.80±0.38、IVC 組：0.95±0.32、IVR 組：0.87±0.49），治療后1 個(gè)月的logMAR BCVA 為（IVA 組：0.70±0.40、IVC 組：0.94±0.47、IVR組：0.77±0.44）；比較每組在3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的logMAR BCVA，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.341，P=0.017），視力隨時(shí)間延長(zhǎng)有改善。3 種藥物類型間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.789，P=0.457），3種藥物均能有效提高視力。見(jiàn)圖1。治療前的CFT 為（IVA 組：517.7±166.8、IVC 組：502.0±167.3、IVR 組：477.0±219.7）μm、治療后1個(gè)月的CFT為（IVA 組：333.3±138.0、IVC組：392.8±124.8、IVR 組：284.8±109.3）μm；3 組的CFT 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=48.049，P<0.001），CFT 值隨時(shí)間延長(zhǎng)而降低（見(jiàn)圖2）；不同藥物類型間的CFT，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.028，P=0.136），3 種藥物均能降低CFT 值。

圖1 不同藥物組治療前后平均logMAR BCVA 比較

圖2 不同藥物組治療前后平均CFT 比較

2.3 不同logMAR BCVA 分段患眼IS/OS 完整性比較

治療前、治療后1 個(gè)月，3 組的IS/OS 完整性比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.204、2.971，P=0.200、0.233）。將視力分段后比較，治療前及治療后1 個(gè)月，不同logMAR BCVA 分段患眼IS/OS 完整性比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=37.127、30.025，P<0.001），治療后IS/OS（+）的比例升高，見(jiàn)表3、圖3。

圖3 不同藥物組治療后IS/OS（+）比例升高

表3 不同logMAR BCVA 分段患眼IS/OS 完整性比較［n（%）］

2.4 3 組患者術(shù)后高眼壓情況比較

經(jīng)不同藥物治療后，IVA 組有3 只眼出現(xiàn)術(shù)后高眼壓，IVC 組未出現(xiàn)術(shù)后高眼壓，IVR 組有7 只眼出現(xiàn)術(shù)后高眼壓，共10 只眼出現(xiàn)術(shù)后眼壓升高，未見(jiàn)其他不良反應(yīng)發(fā)生，3 組術(shù)后高眼壓進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.547，P=0.431）。

術(shù)后1 個(gè)月3 組平均眼壓分別為（14.69±3.64）、（12.22±2.91）、（14.84±4.51）mmHg，3 組術(shù)后1 個(gè)月眼壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.669，P=0.193）。眼壓升高的范圍在21.5~32 mmHg，平均眼壓為（25.1±2.9）mmHg。

3 討論

迄今為止，玻璃體腔使用抗VEGF 藥物已作為DME 的一線治療方案，可以抑制VEGF 驅(qū)動(dòng)的血管形成和血管通透性增加[9]。多個(gè)臨床研究結(jié)果表明，注射抗VEGF 藥物能獲得較好的視覺(jué)改善，且盡早開始抗VEGF 藥物治療，視力結(jié)局更佳[10]。VEGF有多種亞型，包括VEGF-A/B/C/D 和胎盤生長(zhǎng)因子，VEGF-A 是DR 發(fā)病機(jī)制中最被認(rèn)可的VEGF 家族成員。當(dāng)前用于治療DME 的抗VEGF 藥物主要包含阿柏西普、雷珠單抗和貝伐單抗。2019 年5 月，擁有中國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的康柏西普也被批準(zhǔn)用于治療DME。 在DRCR、RISE、RIDE、RESOLVE、RESTORE 等大型臨床研究中對(duì)雷珠單抗進(jìn)行了全面的評(píng)估，RESOLVE 和RESTORE 研究結(jié)果表明，在具有臨床意義的DME 患者中，玻璃體腔注射雷珠單抗比激光單獨(dú)治療能獲得更大的BCVA。在VISTA 和VIVID 試驗(yàn)中，玻璃體注射阿柏西普與DME 患者的標(biāo)準(zhǔn)激光治療相比具有更好的視力結(jié)果。此外，DRCR.net Protocol T 試驗(yàn)的結(jié)果表明，對(duì)于中度或更差初始視力的患者，阿柏西普在改善視力方面的能力優(yōu)于雷珠單抗和貝伐單抗。最近，Ⅰ/Ⅱ期FRONTIER 和Ⅲ期SAILING 研究表明，與假手術(shù)組/激光組相比，玻璃體腔注射康柏西普能顯著改善BCVA 和黃斑中心凹厚度，隨后接受康柏西普單藥治療的激光/假手術(shù)組患者的BCVA 也顯著改善。

本研究發(fā)現(xiàn)，3 種抗VEGF 藥物均能改善DME患者視力，降低黃斑水腫程度；抗VEGF 藥物治療的不良反應(yīng)很少，僅發(fā)現(xiàn)10 例患者出現(xiàn)術(shù)后高眼壓，并且均未經(jīng)特殊處理，眼壓在短時(shí)間內(nèi)自行下降。在DRCR.net Protocol T 試驗(yàn)中，在3 973 次注射后僅報(bào)告了3 例（0.08%）注射相關(guān)眼內(nèi)炎。因此，抗VEGF 藥物的有效性及安全性是毋庸置疑的。鑒于DME 反復(fù)發(fā)生，需頻繁注射，患者經(jīng)濟(jì)壓力大和依從性低等原因，抗VEGF 藥物在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用大受制約[11]。有研究比較了不同玻璃體腔內(nèi)藥物治療DME 的療效及成本[12]，這提示可以將藥物價(jià)格與本研究結(jié)論結(jié)合起來(lái)，為患者選擇更為經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的藥物。

單純視網(wǎng)膜厚度減少與視力的改善和提高不呈完全正相關(guān)，究其根本，可能是因?yàn)辄S斑中心凹光感受器層的狀態(tài)不盡相同[13]。有研究發(fā)現(xiàn)黃斑中心小凹區(qū)域內(nèi)，IS/OS 反射光帶的完整性與BCVA 相關(guān)性較高。IS/OS 缺損者視力明顯差，水腫程度也相對(duì)更重。本研究結(jié)果顯示，依據(jù)log-MAR BCVA 分段比較，IS/OS 完整組的BCVA 明顯優(yōu)于缺損組。且經(jīng)治療后，視力分段較好的IS/OS完整比例升高，表明3 種抗VEGF 藥物都能修復(fù)光感受器內(nèi)外節(jié)交界處的缺損，且被修復(fù)后的患眼視力較前提高。

本研究結(jié)果表明，3 種抗VEGF 藥物均可改善DME 患眼視力，降低黃斑水腫程度，修復(fù)光感受器內(nèi)外節(jié)交界的缺損。本研究存在一些不足，僅觀察了單次注藥后1 個(gè)月的療效差異，觀察周期太短；且本研究為回顧性研究，樣本量較小。期待未來(lái)有更大樣本量的前瞻性研究來(lái)充實(shí)本研究結(jié)果。