SGLT2 抑制劑聯合厄貝沙坦治療糖尿病腎病療效的Meta 分析

王文杏，李云，王曉婧

運城市中心醫院內分泌科，山西運城 044000

糖尿病腎病是糖尿病的常見微血管并發癥，整體發生率大約在20%~40%[1]。我國糖尿病人群的龐大基數導致我國糖尿病腎病的管理形勢是嚴峻的。糖尿病腎病診斷主要依賴于尿白蛋白和腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）測定，以降糖和降壓為基礎的綜合治療、規律隨訪和適時轉診可改善糖尿病腎病患者的預后。

厄貝沙坦屬于血管緊張素II 受體拮抗劑類藥物，可延緩腎病進展和減少心血管事件。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT2）抑制劑是一類新型口服抗糖尿病藥物，它除了降糖以外，還具有降低體質量、降低血壓、降低血脂、降低尿酸、降低尿蛋白等諸多額外獲益，尤其是對糖尿病患者心、腎等靶器官具有肯定的保護作用[2]。近年來多項研究關注SGLT2 抑制劑聯合厄貝沙坦對糖尿病腎病的臨床價值[3]。本研究以此為基礎分析兩者聯合治療糖尿病腎病的療效及安全性，進一步為糖尿病腎病的治療提供臨床依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索中國知網、維普、萬方、Pubmed 等數據庫。中文檢索詞：SGLT2 抑制劑、厄貝沙坦、糖尿病腎病。英文檢索詞：SGLT2 inhibitor, irbesartan, diabetes nephropathy。檢索方式：主題詞或關鍵詞，篇名和全文。檢索時間：各數據庫建庫至2021 年12 月。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①研究類型。SGLT2 抑制劑聯合厄貝沙坦治療糖尿病腎病的隨機對照試驗（randomized controlled trials, RCT），語種為中文和英文文獻。②研究對象。已確診的符合糖尿病腎病診斷標準的患者，不限年齡性別。③干預措施：在飲食運動降糖等常規基礎治療上，對照組采用厄貝沙坦治療，研究組采用SGLT2 抑制劑聯合厄貝沙坦治療。④評價指標。有效率、24 h 尿蛋白定量（24 h urine albumin excretion, 24 hUAE）、尿白蛋白排泄率（Urinary albumin excretion rate, UAER）、肌酐（blood creatinine, Cr）、不良反應。

排除標準：①非RCT 文獻；②病例報道、綜述、臨床經驗等類型文獻；③重復發表的研究文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

兩名研究者獨立進行文獻檢索，根據入排條件判斷是否納入，如遇分歧則通過討論或者由第3 位研究者抉擇。確定文獻后進行詳細的資料提取：作者姓名、發表年度、樣本量、干預措施、療程、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

使用Cochrane 偏倚風險評估工具進行質量評價并制作質量評價圖。主要內容包括：隨機序列產生、分配隱藏、盲法、不完全結局資料、選擇性報告研究結果及其他偏倚。其中“low risk”“high risk”表示低、高偏倚風險，“unclear risk”代表文獻對偏倚評估未提供足夠的信息或提供信息不確定。

1.5 統計方法

采用RevMan 5.4 軟件進行Meta 分析。對納入研究進行異質性檢驗，若P≥0.10，且I2<50%則提示無明顯異質性，選擇固定效應模型；反之若P<0.10，且I2≥50%選擇隨機效應模型。對于二分類變量用相對危險度（relative risk, RR）表示；對于連續性變量用均數差（mean difference, MD）表示，置信區間值均設為95%。最后根據漏斗圖的對稱性判斷是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過數據庫初步檢索獲得文獻92 篇，剔重后獲得32 篇，然后再通過閱讀文題、摘要及全文，排除綜述、干預措施不符合、非RCT 等不符合文獻，最后確定已發表的RCT 文獻10 篇[4-13]。

2.2 納入文獻基本特征分析

共納入828 例糖尿病腎病患者。研究組414例，對照組414 例，已納入研究的基線特征見表1。

2.3 納入文獻的質量評價

10 項研究均提及隨機分配，所納入的研究均未提及如何實施分配隱藏及盲法；所有文獻均有明確的結局指標；其他偏倚未知，見圖1。

圖1 納入研究產生偏倚風險評價

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 總有效率 7 篇文獻涉及總有效率，共計598 例患者。各研究間異質性P=0.99，I2=0，使用固定效應模型。結果顯示SGLT2 聯合厄貝沙坦改善糖尿病腎病的有效率優于單用厄貝沙坦[RR=1.29，95%CI(1.19，1.40)，P<0.000 01]。見圖2。

圖2 兩組患者有效率的Meta 森林圖

2.4.2 24 hUAE 7 篇文獻涉及24 hUAE，共計626 例患者。各研究間異質性P<0.000 01，I2=91%，采用隨機效應模型。結果顯示SGLT2 聯合厄貝沙坦在降低糖尿病腎病24 hUAE方面優于單用厄貝沙坦[SWD=-1.44，95%CI(-2.07，-0.81)，P<0.000 01]。見圖3。

圖3 兩組患者24 hUAE 的Meta 森林圖

2.4.3 UAER 5 篇文獻涉及了UAER，共計430 例患者。各研究間異質性P<0.000 01，I2=94%，采用隨機效應模型。結果顯示SGLT2 聯合厄貝沙坦在降低糖尿病腎病UAER 方面優于單用厄貝沙坦[SMD=-1.09，95%CI(-1.93，-0.25)，P=0.01]。見圖4。

圖4 兩組患者UAER 的Meta 森林圖

2.4.4 eGFR 5 篇文獻涉及eGFR，共計346 例患者。各研究間異質性P<0.02，I2=64%，采用隨機效應模型。結果顯示SGLT2 聯合厄貝沙坦在改善eGFR 方面優于單用厄貝沙坦[MD=7.83，95%CI(2.51，13.16)，P=0.004]。見圖5。

圖5 兩組患者eGFR 的Meta 森林圖

2.4.5 血Cr 7 篇文獻涉及血Cr 水平，共計628 例患者。各研究間異質性P<0.000 01，I2=95%，采用隨機效應模型。結果顯示SGLT2 聯合厄貝沙坦在降低糖尿病腎病血Cr 方面優于單用厄貝沙坦[MD=-16.87，95%CI(-29.1，-4.65)，P=0.007]。見圖6。

圖6 兩組患者血Cr 的Meta 森林圖

2.5 發表偏倚分析

臨床總有效率漏斗圖結果顯示：散點分布均勻，向中間集中，總體來看漏斗圖大致呈正態分布，存在較小的發表偏倚。見圖7。

圖7 發表偏倚漏斗圖

3 討論

糖尿病腎病病因及發表機制尚不完全，認為系多因素參與，在一定的遺傳和危險因素的共同作用下致病。病變可累及全腎，包括腎小球、腎小管、腎間質等。糖尿病腎病的發展是一個長期過程。疾病早期出現微量蛋白尿，伴隨尿蛋白的增加和eGFR 的下降，進而會出現大量蛋白尿，最終進展為腎功能不全[14]。在微量白蛋白尿階段就開始干預完全可以逆轉糖尿病腎病。

本Meta分析提示SGLT2抑制劑聯合厄貝沙坦比單用厄貝沙坦更能提高糖尿病腎病有效率，改善24 hUAE、UAER、eGFR，降低血Cr（P<0.05）。厄貝沙坦和SGLT2抑制劑均有保護腎臟減少尿蛋白的作用。厄貝沙坦作為血管緊張素轉換酶抑制劑，可以通過舒張出球小動脈降低腎小球壓力減少尿蛋白，可以保持腎血管的彈性，免于硬化的發生，作為血管緊張素轉換酶抑制劑，從而延緩糖尿病腎病的進展[15]。而SGLT2 抑制劑帶來的腎臟保護作用機制尚未完全闡明，但很可能是多個機制參與的綜合效應[16]。其中與腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑相似的降低腎小球內壓可能是重要機制。SGLT-2抑制劑同樣作用于近端腎小管，通過管球反饋使入球小動脈收縮，降低腎小球高灌注、高壓力、高濾過，從而延緩腎臟損害[17]。這與厄貝沙坦對腎小球保護作用具有異曲同工之處。除此之外，降糖、降壓、減重及近期研究的代謝底物的改變，尿酸的降低，血管硬度的改善，全腎及腎臟局部激素的調節等可能也是SGLT-2 抑制劑延緩腎病進展的機制[18-20]。兩者聯合可共同改善糖尿病腎病的結局，更好地延緩糖尿病腎病的進展。

本次Meta 分析存在一定局限性：①目前關于SGLT2 抑制劑聯合厄貝沙坦對糖尿病腎病研究總樣本量有限；②納入研究的糖尿病腎病患者并未全部提及糖尿病腎病分期，病程不同，導致療效的差異；③各個研究中藥物的生產來源、給藥劑量與給藥周期不同；④由于納入臨床研究設計及具體實施未提及，因此納入文獻質量低。

綜上所述，糖尿病腎病應用SGLT2 聯合厄貝沙坦能安全有效改善糖尿病腎病，相對于單藥治療相比，作用途徑多樣化，相關證據有待進一步完善和研究，從而指導和幫助臨床醫師對糖尿病腎病進行規范化的綜合管理，延緩疾病進展。