信號(hào)素4F在腫瘤相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展

岳志強(qiáng) 吳金柱

[摘要]?信號(hào)素（semaphorin，SEMA）是最大的軸突信號(hào)因子家族，是人體內(nèi)環(huán)境的化學(xué)引誘劑，在心血管發(fā)育和免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。第Ⅳ類SEMA是最大的跨膜亞類，其中SEMA4F參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，還可通過(guò)相關(guān)信號(hào)通路影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，其表達(dá)水平與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)。本文對(duì)SEMA4F在相關(guān)腫瘤疾病中的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]?信號(hào)素4F；軸突；神經(jīng)系統(tǒng)；腫瘤

[中圖分類號(hào)]?739.4??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.24.033

信號(hào)素（semaphorin，SEMA）在神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)廣泛，參與軸突引導(dǎo)和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育；其還參與組織的形態(tài)發(fā)生、免疫反應(yīng)及腫瘤的發(fā)生發(fā)展等過(guò)程[1-2]。SEMA含有一個(gè)SEMA結(jié)構(gòu)域，具有7葉片的β-螺旋槳結(jié)構(gòu)，其中含有受體結(jié)合及特異性的關(guān)鍵功能殘基[3-5]。SEMA可影響神經(jīng)元的遷移及膠質(zhì)細(xì)胞前體的生長(zhǎng)遷移并促進(jìn)其分化[6]；是大腦回路的調(diào)節(jié)因子，參與免疫系統(tǒng)反應(yīng)和心血管發(fā)育過(guò)程[7-8]。Raper等[9]研究認(rèn)為，第Ⅳ類SEMA是最大的跨膜亞類。

SEMA4F位于2p13染色體。SEMA4F不僅在神經(jīng)發(fā)育和成人大腦中廣泛表達(dá)，亦在視神經(jīng)、少突膠質(zhì)細(xì)胞的遷移通路及嬰兒出生后大腦少突膠質(zhì)細(xì)胞亞群中表達(dá)[10-12]。Encinas等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與其他SEMA不同，SEMA4F在發(fā)育胚胎中的表達(dá)水平較低，但在成年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺中的表達(dá)水平較高。SEMA4F的受體是神經(jīng)纖毛蛋白2，其被認(rèn)為是一種新型的腫瘤血管生成抑制劑[13-14]。Parrinello等[11]研究發(fā)現(xiàn)，第Ⅳ類SEMA的SEMA結(jié)構(gòu)域旁有一個(gè)類似于免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)域及一個(gè)短胞內(nèi)尾，其中包含脯氨酸豐富序列及SEMA4F磷酸化序列。該SEMA與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的特定支架蛋白發(fā)生相互作用，是谷氨酸突觸神經(jīng)元的SEMA[15]。研究表明，SEMA4F是視覺系統(tǒng)缺陷及閱讀障礙的潛在基因[16]；SEMA4F可調(diào)控少突膠質(zhì)細(xì)胞前體的生長(zhǎng)、遷移并促進(jìn)其分化[6]；SEMA4F通過(guò)調(diào)控Ras/Raf/ERK信號(hào)通路，參與施萬(wàn)細(xì)胞-軸突相互作用過(guò)程[11]；SEMA4F通過(guò)神經(jīng)浸潤(rùn)及其他信號(hào)通路影響腫瘤的發(fā)展[17]。

1??SEMA4F與乳腺癌

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal?transition，EMT）是指上皮細(xì)胞到間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，可賦予細(xì)胞轉(zhuǎn)移及侵襲能力，同時(shí)在發(fā)育過(guò)程中起關(guān)鍵作用，也參與組織愈合、器官纖維化及腫瘤的發(fā)生等過(guò)程[18]。Grelet等[19]研究發(fā)現(xiàn)，SEMA4F是Linc-RNA?Platr18過(guò)表達(dá)自身調(diào)控最多的下游基因，也是腫瘤細(xì)胞EMT過(guò)程中調(diào)控最多的RNA之一。在小鼠神經(jīng)母細(xì)胞成瘤研究中發(fā)現(xiàn)，Platr18/SEMA4F通過(guò)EMT誘導(dǎo)乳腺惡性腫瘤細(xì)胞軸突的產(chǎn)生；軸突數(shù)量與腫瘤進(jìn)展相關(guān)，沉默Platr18/SEMA4F可降低乳腺癌轉(zhuǎn)移至肺的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，雖然SEMA4F的表達(dá)水平對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖及原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)無(wú)顯著影響，但SEMA4F的過(guò)表達(dá)會(huì)激發(fā)并影響腫瘤細(xì)胞的自主功能；如促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的神經(jīng)軸突突起，從而影響腫瘤細(xì)胞的惡性程度[20-21]。Gabrovska等[22]研究推測(cè)，SEMA4F在乳腺癌中發(fā)揮促進(jìn)增殖的作用，乳腺癌的惡性程度與其表達(dá)水平呈正相關(guān)。

2??SEMA4F與前列腺癌

神經(jīng)浸潤(rùn)是腫瘤細(xì)胞包圍神經(jīng)的過(guò)程，腫瘤細(xì)胞會(huì)侵襲神經(jīng)鞘[23-25]。前列腺惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移與神經(jīng)/軸突的發(fā)生密切相關(guān)[24]。研究顯示，SEMA4F過(guò)表達(dá)時(shí)，前列腺癌細(xì)胞的侵襲、遷移及趨化能力增強(qiáng)；SEMA4F通過(guò)增加軸突數(shù)量參與前列腺癌中神經(jīng)浸潤(rùn)的形成，在前列腺癌細(xì)胞中SEMA4F的表達(dá)水平與神經(jīng)密度及神經(jīng)浸潤(rùn)程度呈正相關(guān)；SEMA4F可誘導(dǎo)前列腺癌中軸突的發(fā)生及神經(jīng)浸潤(rùn)現(xiàn)象；SEMA4F的表達(dá)還與前列腺癌的精囊浸潤(rùn)及預(yù)后相關(guān)[24-25]。SEMA4F對(duì)非腫瘤性前列腺癌細(xì)胞的增殖及遷移有影響，推測(cè)其可能通過(guò)其他信號(hào)通路或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)影響非腫瘤性前列腺細(xì)胞的習(xí)性[24]。

3??SEMA4F與神經(jīng)纖維瘤

Parrinello等[11]研究發(fā)現(xiàn)，SEMA4F是施萬(wàn)細(xì)胞與軸突相互作用的中介，Ras/Raf/ERK是其主要信號(hào)通路；當(dāng)Ras信號(hào)通路被激活時(shí)，SEMA4F的表達(dá)水平下調(diào)，導(dǎo)致軸突接觸抑制信號(hào)被解除，誘導(dǎo)施萬(wàn)細(xì)胞增殖，使施萬(wàn)細(xì)胞之間軸突解除，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生；而SEMA4F只參與惡性腫瘤中的ERK信號(hào)，從而導(dǎo)致SEMA4F表達(dá)量的下降；持續(xù)的ERK信號(hào)才能使SEMA4F的表達(dá)水平下調(diào)，促使施萬(wàn)細(xì)胞從軸突細(xì)胞中分離[6，11，26]。SEMA4F/Ras介導(dǎo)異型細(xì)胞–細(xì)胞接觸，控制細(xì)胞增殖并抑制腫瘤的發(fā)生，為1型神經(jīng)纖維瘤病的治療提供新的思路，從而降低神經(jīng)纖維瘤的發(fā)病率[26]。

4??SEMA4F與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

SEMA4F可調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體的生長(zhǎng)遷移并加速其分化進(jìn)程[17]。利用在三維膠原凝膠中培養(yǎng)視神經(jīng)外植體來(lái)檢測(cè)SEMA4F是否能影響少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的遷移[27]，結(jié)果表明少突膠質(zhì)前體細(xì)胞自體表達(dá)的SEMA4F通過(guò)自分泌或旁分泌的方式來(lái)抑制細(xì)胞的遷移，但能刺激少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的分化進(jìn)程[17]。Shergalis等[28]研究發(fā)現(xiàn)，SEMA4F的表達(dá)水平與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者生存期相關(guān)，其過(guò)表達(dá)導(dǎo)致生存曲線下移。通過(guò)SEMA4F的表達(dá)差異構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型，發(fā)現(xiàn)其與腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)程度呈正相關(guān)[29]。這為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫治療提供新的治療策略。

5??小結(jié)

SEMA4F與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病密切相關(guān)，同時(shí)對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程具有促進(jìn)作用，通過(guò)神經(jīng)/軸突及其他信號(hào)通路影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。但在同類的Ⅳ類SEMA中，已發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)腫瘤血管生成，SEMA4D已被證明在體外和體內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大的促血管生成活性；對(duì)于SEMA4F在促進(jìn)腫瘤血管方面、與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的關(guān)系及在腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)方面的研究仍需探討。

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